Lav antimonial dosis ved amerikansk mucosal leishmaniasis

1. Introduktion. Pentavalente antimonialer er førstelinjelægemidler til behandling af leishmaniasis. WHO og det brasilianske sundhedsministerium anbefaler behandling af patienter med mucosal (ML) eller mucocutaneous leishmaniasis (MCL) med doser på 20 mg/kg/dag, intramuskulært eller intravenøst, i en periode på tre til fire uger. I referencecentret for Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ har dosis på 5 mg/kg/dag IM været effektiv og godt tolereret i behandlingen. ML behandles i 30 sammenhængende eller intermitterende dage, i serier på 10 dage afbrudt med perioder på 10 dage uden medicin, op til 12 behandlingsserier (120 medicindage), med lavere forekomst af bivirkninger og lavere behandlingsfrafald. Udviklingen af ​​læsionerne svarer normalt til den, der observeres ved kontinuerlig behandling. I alle tilfælde skal patienter overvåges med klinisk undersøgelse, elektrokardiogram, blodtælling, leverfunktion, nyre- og bugspytkirteltest. Nogle bivirkninger kan observeres, selvom de ikke nødvendigvis fører til seponering af behandlingen: artralgi, myalgi, anoreksi, mavesmerter, udslæt, feber, hovedpine, ødem og herpes zoster. De hyppigste elektrokardiografiske abnormiteter er hjerterytme og ventrikulære repolariseringsforstyrrelser: udfladning eller inversion af T-bølge og korrigeret QT-rumudvidelse.
2. Baggrund: Ideelt set bør de mest passende terapeutiske behandlingsregimer for antimoniter etableres for hvert endemisk område, baseret på deres effektivitet og toksicitet, uden at ignorere vanskelighederne med administration og omkostninger. Behandlingen af ​​ML eller MCL skal opnå heling af slimhindelæsioner og forebyggelse af alvorlige ardannelser i slimhindevæv og deraf følgende handicap. Forud for anerkendelse, anbefaling og accept af nye regimer skal der påvises deres overlegenhed i forhold til aktuelt anbefalede behandlinger. Vi sigter mod at sammenligne effektiviteten og sikkerheden blandt behandlingsordninger med megluminantimoniat, der i øjeblikket anbefales i Brasilien til behandling af ATL og en alternativ ordning med lave doser af antimon.

3. Mål. 3.1. Generel målsætning. For at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​megluminantimoniat i en dosis på 20 mg/kg/dag i 30 dage eller 5 mg kontinuerligt op til 120 dage i behandlingen af ​​patienter med ML eller MCL.

   3.2. Specifikke mål. 1. At sammenligne hyppigheden af ​​epitelisering og reduktion af slimhindeinfiltration (vurderet på dag 30, 120, 150 fra begyndelsen af ​​behandlingen) mellem de to grupper. 2. At sammenligne frekvenserne af god sen terapeutisk respons (vedligeholdelse af epitelisering, med total regression af infiltration og ingen genfremkomst af en hudlæsion) mellem de to grupper, op til to år. 3. At sammenligne hyppigheden og sværhedsgraden af ​​uønskede kliniske, laboratorie- og elektrokardiogrameffekter mellem de to grupper, med kontrol for alder over eller under 60 år. 4. At sammenligne tiden i dage indtil epitelisering og reduktion af infiltration af læsionerne mellem de to grupper i henhold til den nasale, oropharyngeale eller laryngeale placering.

4. Emner og metoder.

4. 1. Studiedesign: Kontrolleret klinisk forsøg med standard og alternativ behandling, randomiseret, dobbeltblind, fase III.

4.2. Beskrivelse af indgreb: Megluminantimoniat (Aventis, São Paulo, Brasilien) opbevares og betjenes under faktiske forhold, der er ansat af sundhedsvæsenet i Brasilien. Et enkelt parti medicin vil blive brugt til alle patienter. Hver patient vil blive inkluderet i en af ​​to behandlingsgrupper med megluminantimoniat IM: 1) 20mg/kg/dag i 30 sammenhængende dage. Patienter med resterende aktive læsioner i dag 120 fra begyndelsen af ​​behandlingen vil blive genbehandlet med samme kur. 2) 5mg/kg/dag kontinuerligt indtil epitelisering og opløsning af slimhindeinfiltration, med respekt for grænsen på 120 dages behandling.

Der vil ikke være nogen cross-over mellem grupperne med henblik på denne undersøgelse. Data fra de patienter, som kræver permanent seponering af en ordning, vil blive vurderet i gruppen, der blev randomiseret, dvs. efter intention om at behandle.

4.3. Prøveudtagningsplan. 4.3.1 Prøvestørrelse. Sammenligningen af ​​effektiviteten mellem de to skemaer vil sandsynligvis afsløre overlegenheden af ​​det alternative skema (kontinuerlig lav dosis) for følgende resultater: 1) hyppigheden af ​​god initial respons (epitelisering og opløsning af slimhindeinfiltration) på dag 150. 2) hyppighed af god sen respons (vedligeholdelse af epitelisering og total regression af infiltration) op til 2 år.

Vi overvejede signifikansniveauet på 5% og 80% power for at beregne de stikprøvestørrelser, der er nødvendige for at sammenligne grupperne. I første omgang vil der være behov for 76 patienter i alt (38 patienter i hver gruppe) for at sammenligne standardgruppen med den alternative gruppe.

4.4 Tildelingsstrategi (randomisering). Berettigede personer, der accepterer at deltage (ved at underskrive et informeret samtykke), vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to behandlingsgrupper, i henhold til ankomstrækkefølge, indtil afslutningen af ​​grupperne.

4.5. Berettigelseskriterier (se punkt: Berettigelseskriterier). 4.6. Resultater. 4.6.1 Effektivitetsresultat: Definition: 1. Indledende terapeutisk respons - tilstedeværelse eller ej af fuldstændig epitelisering af alle læsioner indtil dag 150. 2. Sen terapeutisk respons ved mucosal leishmaniasis: opretholdelse af epitelisering og total regression af infiltrationen op til 2 år.

4.6.2 Sikkerhedsresultater (uønskede hændelser): definition, intensitet og forhold til undersøgelseslægemidlet. Bivirkninger (AE) betragtes som enhver hændelse, uønsket eller uventet, dokumenteret af investigator eller rapporteret af patienterne, begyndende under brugen af ​​lægemidlet eller inden for 30 dage efter at have stoppet det. Undersøgelsen af ​​AE vil blive foretaget ved spontan tilbagekaldelse og afhørt af en læge i en standardiseret form hver 10. dag under medicineringen og på dag 30 efter endt behandling. Alle EA bør overvåges, indtil de forsvinder.

Klassificeringen af ​​sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser (kliniske, laboratoriemæssige og elektrokardiografiske) vil finde sted i henhold til "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Årsagssammenhængen til undersøgelseslægemidlet (= AE) vil blive evalueret af investigator og klassificeret som følger: a) Bestemt (meget sandsynligt); b) Sandsynligt; c) Muligt; d) Fjernbetjening (sandsynligvis ikke); e) Absolut ikke.

4.7. Medicin tilladt. Der vil ikke være begrænsninger på brugen af ​​symptomgivende medicin og for andre sygdomme, bortset fra dem, der er anført i eksklusionskriterierne.

4.8. Håndtering af negative virkninger. AE vil blive noteret i den passende form og skal indeholde: en beskrivelse af den negative virkning, dens intensitet, relation til det undersøgte lægemiddel, startdato, afslutningsdato, varighed og adfærd.

4.9. Maskering. Vi valgte at udføre målingerne af resultater af interesse (effektivitet) og uønskede hændelser (sikkerhed) af en læge, der ikke er klar over, hvad der er den kur, som patienten bruger. Det er beregnet til at minimere målebias af de forskellige udfald i henhold til behandlingsregimen, som hver patient tilhører. Resultaterne af laboratorieundersøgelser leveres af det klinisk patologiske laboratorium uden oplysninger om behandlingsgruppen. Forvalteren af ​​databasen vil bevare hemmeligholdelsen af ​​disse oplysninger ved at kode grupperne til analyse for epidemiologen(erne).

4.10. Kriterier for definitivt afbrydelse af undersøgelsesbehandling: a) Afbrydelse drevet af klinisk, laboratorie- eller elektrokardiografisk AE Grade 4; b) Afbrydelse på mere end 10 dage som følge af klinisk, laboratorie- eller elektrokardiografisk bivirkning Grad <3; c) Spontan ophør af brugen af ​​ordineret medicin ud over fem på hinanden følgende doser på grund af fejl ved administrationen (manglende overholdelse).

4.11. Kriterier for tilbagetrækning af undersøgelsen: a) definitiv afbrydelse af behandlingen; b) graviditet; c) introduktion af immunsuppressive eller potentielt toksiske lægemidler; d) interkurrent sygdom, der ikke er relateret til studielægemidlet, men med manifestationer svarende til eller bedre end klinisk grad 3 AE; e) dårlig initial eller sen terapeutisk respons; f) patientopgivelse for at fortsætte undersøgelsen.

4.12. Procedurer for brud på fortrolighed. De randomiseringskoder, der bruges til tildeling af nummerering og tildeling af patienter, kan afsløres i tilfælde af nødvendighed af undersøgelsen.

4.13. Overvågning af undersøgelsen. Parametrene (resultaterne) for effektivitet og sikkerhed vil blive overvåget i henhold til tidsplanen for implementering. Hovedefterforskeren og koordinatorerne vil overvåge feltarbejdet og kontrollere for kvalitetsafvigelser og denne protokol. Vigtige punkter, der skal overvåges: overholdelse af protokollen (opfølgningstab vil blive minimeret gennem aktiv søgning), passende registreringer af resultater og uønskede hændelser; tilstrækkeligheden af ​​lagrede produkter; kvaliteten af ​​procedurer for laboratorietests; minimering af manglende data; periodisk transmission af data til dataindtastning. Skriftlige rapporter fra området vil blive opbevaret til behandling i udvalgene. Alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret til den etiske komité, og måske vil der blive truffet beslutning om at afbryde testen. Eksternt udvalg: der nedsættes et udvalg for ekstern overvågning af forsøget, bestående af tre medlemmer, eksperter i behandling af leishmaniasis og udførelse af kliniske forsøg. Udvalget vil udføre audit af dokumentation og aktiviteter, der er relevante for det kliniske forsøg, og kontrollere for eventuelle protokolbrud.

4.14 Kontrol med opbevaring af medicin. De nødvendige ampuller til fuldstændig behandling af hele prøven vil blive opbevaret i IPEC Pharmacy. Et uddannet professionelt team vil inkludere patienterne i dag 1-konsultation efter randomiseringslisten.

4.15. Dataanalyseplan. Dataanalysen vil blive udført efter princippet om intention om at behandle. Dataene fra de patienter, som kræver permanent seponering af en ordning, vil blive analyseret i henhold til gruppen for, hvad de oprindeligt havde fået tildelt, uden at blive genplaceret til en anden gruppe til genoptagelse af behandlingen (ingen cross-over mellem grupperne til formålet af denne undersøgelse). Vi vil beskrive de simple frekvenser af kategoriske variabler og mål for central tendens og spredning af kontinuerte kvantitative variabler for hvert antimonskema. Andelen af ​​dikotomisk udfald af tilstedeværelse eller fravær af god tidlig og sen terapeutisk respons med det alternative regime vil blive sammenlignet med standard-en gennem chi-square test, og dagene indtil omfanget af epitelialisering og reduktion af infiltration af læsioner ved nasal, oropharyngeal eller laryngeal lokalisering vil blive undersøgt gennem overlevelsestidsanalyse mellem de to grupper (log-rank statistic). Om nødvendigt vil ikke-parametriske tests blive brugt. Effektivitet og sikkerhed vil også blive evalueret gennem relativ risiko (RR), absolut risikoreduktion (ARR) og relativ risikoreduktion (RRR).

5. Etiske overvejelser. 6.1 Risici og fordele. Den største potentielle fordel ved denne test er muligheden for at subsidiere brugen af ​​lavere doser af antimon, potentielt mindre giftigt og billigere. Risiciene består af generelle uønskede hændelser, som vil blive grundigt undersøgt og behandlet. Dette projekt blev forelagt for Ethics in Research Committee (CEP/IPEC) og National Ethics in Research Council (CONEP). Alle patienter underskriver et informeret samtykke godkendt af CEP/IPEC. Dette projekt følger anbefalingerne fra Sundhedsrådet.

5.2. Informeret samtykke. I almindeligt sprog og med forklaring af mål, risici, fordele og identifikation af de ansvarlige for forskning.

6. Forventede resultater. Vi håber, at de forskellige ordninger er ækvivalente i effektivitet og med forskellige toksiciteter.

7. Økonomisk støtte. Dette projekt er delvist støttet med midler godkendt af MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.