미국 점막 레슈만편모충증에서 낮은 안티몬 투여량

1. 소개. 펜타가 안티모니알은 레슈마니아증 치료를 위한 1차 약물입니다. WHO와 브라질 보건부는 점막(ML) 또는 점막피부 레슈만편모충증(MCL) 환자를 3~4주 동안 근육 내 또는 정맥 내 20mg/kg/일 용량으로 치료할 것을 권장합니다. Leishmaniasis에 대한 참조 센터 - IPEC - FIOCRUZ에서 5mg/kg/일 IM 용량이 치료에 효과적이고 내약성이 우수했습니다. ML은 연속적 또는 간헐적으로 30일 동안 치료되며, 10일 동안 투약 없이 10일 연속으로 최대 12일 연속 치료(120 투약일)로 부작용 발생률이 낮고 치료 중도 탈락률이 낮습니다. 병변의 진행은 일반적으로 지속적인 치료에서 관찰되는 것과 유사합니다. 모든 경우에 임상 검사, 심전도, 혈구 수, 간 기능, 신장 및 췌장 검사로 환자를 모니터링해야 합니다. 관절통, 근육통, 식욕 부진, 복통, 발진, 발열, 두통, 부종 및 대상 포진과 같은 일부 부작용이 관찰 될 수 있지만 반드시 치료 중단으로 이어지지는 않습니다. 가장 빈번한 심전도 이상은 심장 박동 및 심실 재분극 장애입니다: T파의 평탄화 또는 역전 및 수정된 QT 공간 확장.
2. 배경: 이상적으로는 투여의 어려움과 비용을 무시하지 않고 그 효능과 독성을 바탕으로 각 풍토병 지역에 가장 적합한 항진균제 치료 요법을 수립해야 한다. ML 또는 MCL의 치료는 점막 병변의 치유와 점막 조직의 심각한 흉터 및 그에 따른 장애의 예방을 달성해야 합니다. 새로운 요법에 대한 인식, 권장 및 수용은 현재 권장되는 치료법에 대한 우월성을 입증해야 합니다. ATL 치료를 위해 현재 브라질에서 권장되는 메글루민 안티모니에이트와 낮은 용량의 안티몬을 사용한 대안 계획과 치료 계획 간의 효과와 안전성을 비교하는 것을 목표로 합니다.

3. 목표. 3.1. 일반 목표. ML 또는 MCL 환자의 치료에서 30일 동안 20mg/kg/일 용량 또는 최대 120일 동안 5mg 연속 용량에서 메글루민 안티모니에이트의 효과 및 안전성을 비교합니다.

   3.2. 특정 목표. 1. 두 그룹 사이의 상피화 빈도 및 점막 침윤 감소(치료 시작으로부터 30일, 120일, 150일에 평가됨)를 비교하기 위함. 2. 최대 2년 동안 두 그룹 사이의 좋은 후기 치료 반응(상피화의 유지, 침윤의 완전한 퇴행 및 피부 병변의 재발 없음)의 빈도를 비교하기 위해. 3. 60세 이상 또는 이하의 연령을 통제하여 두 그룹 사이의 불리한 임상, 실험실 및 심전도 효과의 빈도 및 심각도를 비교합니다. 4. 비강, 구인두 또는 후두 위치에 따라 두 그룹 사이의 병변의 상피화 및 침윤 감소까지의 일수를 비교한다.

4. 주제 및 방법.

4. 1. 연구 설계: 표준 및 대체 치료, 무작위 배정, 이중 맹검, 3상 대조 임상 시험.

4.2. 개입에 대한 설명: 메글루민 안티모니에이트(Aventis, 브라질 상파울루)는 브라질의 보건 서비스에서 사용하는 실제 조건에서 보관 및 공급됩니다. 모든 환자에게 단일 로트의 약물이 사용됩니다. 각 환자는 메글루민 안티모니에이트 IM: 1) 연속 30일 동안 20mg/kg/일로 두 치료 그룹 중 하나에 포함될 것입니다. 치료 시작으로부터 120일째에 활성 병변이 남아 있는 환자는 동일한 요법으로 재치료될 것이다. 2) 치료 120일의 한계를 준수하면서 상피화 및 점막 침윤의 해소까지 지속되는 5mg/kg/일.

이 연구의 목적을 위해 그룹 간에 교차는 없습니다. 계획의 영구 중단이 필요한 환자의 데이터는 무작위화된 그룹, 즉 치료 의도에 따라 평가될 것입니다.

4.3. 샘플링 계획. 4.3.1 샘플 크기. 두 계획 간의 효과를 비교하면 아마도 다음 결과에 대한 대체 계획(지속적인 저용량)의 우월성이 드러날 것입니다. 2) 2년까지 좋은 후기 반응의 빈도(상피화 유지 및 침윤의 완전한 퇴행).

그룹을 비교하는 데 필요한 샘플 크기를 계산하기 위해 5% 및 80% 검정력의 유의 수준을 고려했습니다. 처음에는 표준 그룹과 대체 그룹을 비교하기 위해 총 76명의 환자(각 그룹에 38명의 환자)가 필요합니다.

4.4 할당 전략(무작위화). 참여에 동의하는 적격 개인(정보에 입각한 동의서에 서명)은 그룹이 완료될 때까지 도착 순서에 따라 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

4.5. 적격성 기준(항목 참조: 적격성 기준). 4.6. 결과. 4.6.1 유효성 결과: 정의: 1. 초기 치료 반응 - 150일까지 모든 병변의 완전한 상피화의 존재 여부. 2. 점막 리슈만편모충증의 후기 치료 반응: 상피화의 유지 및 침윤의 총 퇴행은 2년까지 지속됩니다.

4.6.2 안전성 결과(부작용): 연구 약물에 대한 정의, 강도 및 관계. 부작용(AE)은 약물 사용 중 또는 약물 중단 후 30일 이내에 시작되어 조사자에 의해 입증되거나 환자에 의해 보고된 부작용 또는 예상치 못한 모든 사건으로 간주됩니다. AE의 조사는 자발적인 회상에 의해 이루어지며 의사는 투약 기간 동안 10일마다 그리고 치료 완료 후 30일에 표준화된 형태로 질문합니다. 모든 EA는 사라질 때까지 모니터링해야 합니다.

유해 사례(임상, 검사실 및 심전도)의 심각도 분류는 "성인 유해 경험의 심각도 등급에 대한 AIDS 표, 1992"에 따라 이루어집니다. 연구 약물(= AE)에 대한 인과 관계는 조사자에 의해 평가되고 다음과 같이 분류될 것입니다: a) 확실한(높은 가능성); b) 가능하다; 다) 가능하다. d) 원격(아닐 수도 있음) e) 확실히 아닙니다.

4.7. 약물 허용. 제외 기준에 나열된 질병을 제외한 다른 질병에 대한 증상 약물 사용에 대한 제한은 없습니다.

4.8. 부작용 관리. AE는 적절한 형식으로 기록되며 부작용에 대한 설명, 강도, 조사 약물과의 관계, 시작일, 완료일, 기간 및 취한 행동을 포함해야 합니다.

4.9. 마스킹. 우리는 환자가 사용하는 요법이 무엇인지 알지 못하는 의사에 의해 관심 결과(효과) 및 부작용(보안) 측정을 수행하기로 선택했습니다. 각 환자가 속한 치료 요법에 따라 다른 결과의 측정 편향을 최소화하기 위한 것입니다. 검사실 검사 결과는 치료군에 대한 정보 없이 임상 병리 검사실에서 제공합니다. 데이터베이스 관리자는 역학자(들)의 분석을 위해 그룹을 코딩하여 이 정보의 비밀을 유지합니다.

4.10. 연구 치료제의 최종 중단 기준: a) 임상, 실험실 또는 심전도 AE 등급 4에 의해 유발된 중단; b) 임상, 실험실 또는 심전도 부작용 등급 <3으로 인해 10일을 초과하는 중단; c) 투여 잘못(비준수)으로 인해 5회 연속 복용을 초과하여 처방약 사용을 자발적으로 중단함.

4.11. 연구 철회 기준: a) 치료의 최종 중단; b) 임신; c) 면역억제제 또는 잠재적 독성 약물의 도입; d) 연구 약물과 관련이 없지만 임상 등급 3 AE와 동등하거나 더 우수한 증상을 보이는 병발성 질환; e) 불량한 초기 또는 후기 치료 반응; f) 연구를 계속하기 위해 환자 포기.

4.12. 기밀 유지 절차. 번호 부여 및 환자 할당에 사용된 무작위 코드는 연구의 필요성이 있는 경우 공개될 수 있습니다.

4.13. 연구 모니터링. 유효성 및 안전성의 매개변수(결과)는 구현 일정에 따라 모니터링됩니다. 수석 조사관과 코디네이터는 현장 작업을 감독하여 품질 편차 및 이 프로토콜을 제어합니다. 모니터링해야 할 중요 항목: 프로토콜 준수(적극적인 검색을 통해 후속 조치 손실 최소화), 결과 및 부작용에 대한 적절한 기록 저장된 제품의 적합성; 실험실 테스트 절차의 품질; 누락된 데이터 최소화; 데이터 입력을 위한 데이터의 주기적인 전송. 현장에 대한 서면 보고서는 위원회에서 검토할 수 있도록 보관됩니다. 심각한 이상 반응은 윤리 위원회에 보고되며 아마도 테스트 중단에 대한 결정이 내려질 것입니다. 외부 위원회: 시험의 외부 모니터링 위원회는 리슈만편모충증 치료 및 임상 시험 실행 전문가 3명으로 구성됩니다. 위원회는 가능한 프로토콜 위반을 통제하면서 임상 시험과 관련된 문서 및 활동에 대한 감사를 수행할 것입니다.

4.14 의약품 보관 관리. 전체 샘플의 완전한 처리에 필요한 앰플은 IPEC Pharmacy에 보관됩니다. 훈련된 전문 팀이 무작위 배정 목록에 따라 상담 1일차에 환자를 포함할 것입니다.

4.15. 데이터 분석 계획. 데이터 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다. 계획의 영구 중단이 필요한 환자의 데이터는 치료 재개를 위해 다른 그룹에 재할당되지 않고 초기에 할당된 그룹에 따라 분석됩니다(목적을 위해 그룹 간 교차 없음). 이 연구의). 각 안티몬 방식에 대한 범주형 변수의 단순 빈도와 중심 경향 측정 및 연속 정량적 변수의 분산을 설명합니다. 대체 요법에 의한 양호한 초기 및 후기 치료 반응의 유무의 이분법적 결과의 비율을 카이-제곱 검정을 통해 표준과 비교하고, 상피화 정도 및 비강에 의한 병변의 침윤 감소까지의 일수, 구인두 또는 후두 위치는 두 그룹 간의 생존 시간 분석(로그 순위 통계)을 통해 연구됩니다. 필요한 경우 비모수 테스트가 사용됩니다. 효율성과 안전성은 상대 위험도(RR), 절대 위험 감소(ARR) 및 상대 위험 감소(RRR)를 통해 평가됩니다.

5. 윤리적 고려. 6.1 위험 및 이점. 이 테스트의 주요 잠재적 이점은 잠재적으로 독성이 적고 비용이 적게 드는 저용량의 안티몬 사용에 보조금을 지급할 수 있다는 것입니다. 위험은 철저히 조사하고 치료할 일반적인 부작용으로 구성됩니다. 이 프로젝트는 연구 윤리 위원회(CEP/IPEC)와 국가 연구 위원회(CONEP)에 제출되었습니다. 모든 환자는 CEP/IPEC에서 승인한 동의서에 서명합니다. 이 프로젝트는 National Health Council의 권장 사항을 따릅니다.

5.2. 동의. 평이한 언어로 목표, 위험, 이점을 설명하고 연구 책임자를 식별합니다.

6. 예상 결과. 우리는 서로 다른 체계가 효과면에서 동등하고 다양한 독성이 있기를 바랍니다.

7. 재정적 지원. 이 프로젝트는 MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006에서 승인한 자금으로 부분적으로 지원됩니다.