Baixa Dosagem Antimonial na Leishmaniose Mucosa Americana

1. Introdução. Os antimoniais pentavalentes são fármacos de primeira linha para o tratamento da leishmaniose. A OMS e o Ministério da Saúde do Brasil recomendam tratar pacientes com leishmaniose mucosa (LM) ou mucocutânea (LCM) com doses de 20mg/kg/dia, por via intramuscular ou intravenosa, por um período de três a quatro semanas. No Centro de Referência em Leishmaniose - IPEC - FIOCRUZ, a dose de 5mg/kg/dia IM tem sido eficaz e bem tolerada no tratamento. A LM é tratada por 30 dias contínuos ou intermitentes, em séries de 10 dias intercaladas com períodos de 10 dias sem medicação, até 12 séries de tratamento (120 dias de medicação), com menor incidência de efeitos adversos e menor taxa de abandono do tratamento. A evolução das lesões costuma ser semelhante à observada com o tratamento contínuo. Em todos os casos, os pacientes devem ser monitorados com exame clínico, eletrocardiograma, hemograma, função hepática, testes renais e pancreáticos. Alguns efeitos colaterais podem ser observados, embora não necessariamente levem à interrupção do tratamento: artralgia, mialgia, anorexia, dor abdominal, erupção cutânea, febre, cefaléia, edema e herpes zoster. As alterações eletrocardiográficas mais frequentes são os distúrbios do ritmo cardíaco e da repolarização ventricular: achatamento ou inversão da onda T e alargamento do espaço QT corrigido.
2. Introdução: Idealmente, devem ser estabelecidos os regimes terapêuticos antimoniatos mais adequados para cada zona endémica, com base na sua eficácia e toxicidade, sem descurar as dificuldades de administração e custo. O tratamento de ML ou MCL deve atingir a cicatrização das lesões da mucosa e a prevenção de cicatrizes graves dos tecidos da mucosa e consequentes deficiências. O reconhecimento, recomendação e aceitação de novos esquemas devem ser precedidos da demonstração de sua superioridade aos tratamentos atualmente recomendados. Nosso objetivo é comparar a eficácia e a segurança entre os esquemas de tratamento com antimoniato de meglumina atualmente recomendados no Brasil para o tratamento da ATL e um esquema alternativo com baixas doses de antimônio.

3. Objetivos. 3.1. Objetivo geral. Comparar a eficácia e a segurança do antimoniato de meglumina na dose de 20 mg/kg/dia por 30 dias ou 5 mg contínuos por até 120 dias, no tratamento de pacientes com LM ou LCM.

   3.2. Objetivos específicos. 1. Comparar as frequências de epitelização e redução da infiltração da mucosa (avaliadas nos dias 30, 120, 150 do início do tratamento) entre os dois grupos. 2. Comparar as frequências de boa resposta terapêutica tardia (manutenção da epitelização, com regressão total da infiltração e ausência de reemergência de lesão cutânea) entre os dois grupos, até dois anos. 3. Comparar a frequência e gravidade dos efeitos adversos clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos entre os dois grupos, controlando para idade acima ou abaixo de 60 anos. 4. Comparar o tempo em dias até a epitelização e redução da infiltração das lesões entre os dois grupos, conforme a localização nasal, orofaríngea ou laríngea.

4. Assuntos e métodos.

4. 1. Desenho do estudo: Ensaio clínico controlado com tratamento padrão e alternativo, randomizado, duplo-cego, fase III.

4.2. Descrição das intervenções: O antimoniato de meglumina (Aventis, São Paulo, Brasil) é armazenado e administrado nas condições reais empregadas pelos serviços de saúde no Brasil. Um único lote de medicamento será usado em todos os pacientes. Cada paciente será incluído em um dos dois grupos de tratamento com antimoniato de meglumina IM: 1) 20mg/kg/dia por 30 dias contínuos. Pacientes com lesões ativas remanescentes no dia 120 a partir do início do tratamento serão tratados novamente com o mesmo esquema. 2) 5mg/kg/dia contínuo até a epitelização e resolução da infiltração mucosa, respeitando o limite de 120 dias de tratamento.

Não haverá cross-over entre os grupos para o propósito deste estudo. Os dados daqueles pacientes que necessitam de interrupção definitiva de um esquema serão avaliados no grupo que foi randomizado, ou seja, por intenção de tratar.

4.3. Plano de amostragem. 4.3.1 Tamanho da amostra. A comparação da eficácia entre os dois esquemas provavelmente revelará superioridade do esquema alternativo (dose baixa contínua) para os seguintes desfechos: 1) frequência de boa resposta inicial (epitelização e resolução da infiltração da mucosa) no dia 150. 2) frequência de boa resposta tardia (manutenção da epitelização e regressão total da infiltração) até 2 anos.

Consideramos o nível de significância de 5% e poder de 80% para calcular os tamanhos amostrais necessários para comparar os grupos. Inicialmente, serão necessários 76 pacientes no total (38 pacientes em cada grupo) para comparar o grupo padrão com o grupo alternativo.

4.4 Estratégia de alocação (randomização). Os indivíduos elegíveis que concordarem em participar (através da assinatura de um consentimento informado) serão aleatoriamente designados para um dos dois grupos de tratamento, de acordo com a ordem de chegada, até a conclusão dos grupos.

4.5. Critérios de Elegibilidade (vide item: Critérios de Elegibilidade). 4.6. Desfechos. 4.6.1 Resultado de Eficácia: Definição: 1. Resposta terapêutica inicial - presença ou não de epitelização completa de todas as lesões até o dia 150. 2. Resposta terapêutica tardia na leishmaniose mucosa: manutenção da epitelização e regressão total da infiltração até 2 anos.

4.6.2 Desfechos de segurança (eventos adversos): definição, intensidade e relação com o medicamento em estudo. Considera-se evento adverso (EA) qualquer evento, adverso ou inesperado, evidenciado pelo investigador ou relatado pelo paciente, com início durante o uso do medicamento ou até 30 dias após sua interrupção. A investigação de EA será feita por recordação espontânea e questionada por um médico em formulário padronizado a cada 10 dias durante a medicação e no 30º dia após o término do tratamento. Todos os EA devem ser monitorados até o seu desaparecimento.

A classificação da gravidade dos eventos adversos (clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos) será feita de acordo com "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". A relação causal com o medicamento em estudo (= EA) será avaliada pelo investigador e classificada da seguinte forma: a) Definitiva (Altamente Provável); b) Provável; c) Possível; d) Remoto (Provavelmente não); e) Definitivamente não.

4.7. Medicamentos permitidos. Não haverá restrições ao uso de medicamentos sintomáticos e para outras doenças exceto aquelas listadas nos critérios de exclusão.

4.8. Gestão de efeitos adversos. O EA será anotado em formulário próprio e deverá conter: descrição do efeito adverso, sua intensidade, relação com o medicamento investigado, data de início, data de término, duração e conduta tomada.

4.9. Mascaramento. Optamos por realizar as mensurações dos desfechos de interesse (eficácia) e eventos adversos (segurança) por um médico que desconhece qual é o esquema utilizado pelo paciente. Pretende-se minimizar vieses de medição dos diferentes resultados de acordo com o regime de tratamento a que cada paciente pertence. Os resultados dos exames laboratoriais são fornecidos pelo laboratório de patologia clínica sem informações sobre o grupo de tratamento. O gestor do banco de dados preservará o sigilo dessas informações codificando os grupos para análise para o(s) epidemiologista(s).

4.10. Critérios para descontinuação definitiva do tratamento em estudo: a) Interrupção motivada por EA Grau 4 clínico, laboratorial ou eletrocardiográfico; b) Interrupção superior a 10 dias atribuída a evento adverso clínico, laboratorial ou eletrocardiográfico Grau <3; c) Cessação espontânea do uso da medicação prescrita além de cinco doses consecutivas, por falha na administração (descumprimento).

4.11. Critérios para desistência do estudo: a) interrupção definitiva do tratamento; b) gravidez; c) introdução de drogas imunossupressoras ou potencialmente tóxicas; d) doença intercorrente, não relacionada à droga em estudo, mas com manifestações equivalentes ou superiores a EA grau 3 clínico; e) má resposta terapêutica inicial ou tardia; f) abandono do paciente para continuar o estudo.

4.12. Procedimentos para quebra de sigilo. Os códigos de randomização utilizados para alocação de numeração e alocação de pacientes poderão ser revelados em casos de necessidade do estudo.

4.13. Acompanhamento do estudo. Os parâmetros (resultados) de efetividade e segurança serão monitorados de acordo com o cronograma de implantação. O pesquisador principal e coordenadores supervisionarão o trabalho de campo, controlando desvios de qualidade e este Protocolo. Itens importantes a serem monitorados: adesão ao Protocolo (perdas de seguimento serão minimizadas por meio de busca ativa), registros adequados de desfechos e eventos adversos; adequação dos produtos armazenados; qualidade dos procedimentos para exames laboratoriais; minimização de dados perdidos; transmissão periódica de dados para entrada de dados. Relatórios escritos de campo serão retidos para consideração pelos comitês. Eventos adversos graves serão relatados ao Comitê de Ética e talvez seja tomada a decisão de interromper o teste. Comitê Externo: será constituído um comitê de acompanhamento externo do ensaio, composto por três membros, especialistas no tratamento de leishmaniose e execução de ensaios clínicos. O comitê realizará auditorias de documentação e atividades pertinentes ao ensaio clínico, controlando possíveis quebras de protocolo.

4.14 Controle de armazenamento de medicamentos. As ampolas necessárias para o tratamento completo de toda a amostra serão armazenadas na Farmácia do IPEC. Uma equipe de profissionais treinados incluirá os pacientes, no primeiro dia de consulta, seguindo a lista de randomização.

4.15. Plano de Análise de Dados. A análise dos dados será realizada seguindo o princípio da intenção de tratar. Os dados daqueles doentes que necessitem de interrupção definitiva de um esquema serão analisados ​​de acordo com o grupo para o qual foram alocados inicialmente, não sendo redistribuídos para outro grupo para reinício do tratamento (sem cruzamento entre os grupos para efeitos deste estudo). Descreveremos as frequências simples de variáveis ​​categóricas e medidas de tendência central e dispersão de variáveis ​​quantitativas contínuas para cada esquema de antimônio. A proporção de desfecho dicotômico de presença ou ausência de boa resposta terapêutica precoce e tardia com o esquema alternativo será comparada com o padrão através do teste qui-quadrado, e os dias até a extensão da epitelização e redução da infiltração das lesões por via nasal, a localização orofaríngea ou laríngea será estudada através da análise do tempo de sobrevida entre os dois grupos (estatística log-rank). Se necessário, serão utilizados testes não paramétricos. A eficácia e a segurança também serão avaliadas por meio do risco relativo (RR), redução do risco absoluto (ARR) e redução do risco relativo (RRR).

5. Considerações éticas. 6.1 Riscos e benefícios. O principal benefício potencial desse teste é a possibilidade de subsidiar o uso de doses menores de antimônio, potencialmente menos tóxicas e de menor custo. Os riscos consistem em eventos adversos gerais, que serão minuciosamente escrutinados e tratados. Este projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP/IPEC) e ao Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP). Todos os pacientes assinam um termo de consentimento informado aprovado pelo CEP/IPEC. Este projeto segue as recomendações do Conselho Nacional de Saúde.

5.2. Consentimento informado. Em linguagem simples e explicando os objetivos, riscos, benefícios e identificando os responsáveis ​​pela pesquisa.

6. Resultados esperados. Esperamos que os diferentes esquemas sejam equivalentes em eficácia e com toxicidades diversas.

7. Apoio financeiro. Este projeto é financiado em parte com recursos aprovados pelo MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.