Lav antimonial dosering ved amerikansk mucosal leishmaniasis

1. Introduksjon. Pentavalente antimonialer er førstelinjemedisiner for behandling av leishmaniasis. WHO og det brasilianske helsedepartementet anbefaler å behandle pasienter med mukosal (ML) eller mukokutan leishmaniasis (MCL) med doser på 20 mg/kg/dag, intramuskulært eller intravenøst, i en periode på tre til fire uker. I Reference Center on Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ har dosen på 5mg/kg/dag IM vært effektiv og godt tolerert i behandlingen. ML behandles i 30 sammenhengende eller intermitterende dager, i serier på 10 dager ispedd perioder på 10 dager uten medisiner, opptil 12 behandlingsserier (120 medisindager), med lavere forekomst av bivirkninger og lavere behandlingsfrafall. Utviklingen av lesjonene er vanligvis lik den som observeres ved kontinuerlig behandling. I alle tilfeller bør pasienter overvåkes med klinisk undersøkelse, elektrokardiogram, blodtelling, leverfunksjon, nyre- og bukspyttkjertelprøver. Noen bivirkninger kan observeres, selv om de ikke nødvendigvis fører til seponering av behandlingen: artralgi, myalgi, anoreksi, magesmerter, utslett, feber, hodepine, ødem og herpes zoster. De hyppigste elektrokardiografiske abnormiteter er hjerterytme og ventrikulære repolarisasjonsforstyrrelser: utflating eller inversjon av T-bølge og korrigert QT-romutvidelse.
2. Bakgrunn: Ideelt sett bør de mest hensiktsmessige terapeutiske regimene for antimoniter etableres for hvert endemisk område, basert på deres effekt og toksisitet, uten å ignorere administreringsvanskene og kostnadene. Behandlingen av ML eller MCL må oppnå helbredelse av slimhinnelesjoner og forebygging av alvorlig arrdannelse i slimhinnevev og påfølgende funksjonshemminger. Anerkjennelse, anbefaling og aksept av nye kurer bør innledes med demonstrasjon av deres overlegenhet i forhold til gjeldende anbefalte behandlinger. Vi tar sikte på å sammenligne effektiviteten og sikkerheten blant behandlingsopplegg med megluminantimoniat som for tiden anbefales i Brasil for behandling av ATL og et alternativt opplegg med lave doser antimon.

3. Mål. 3.1. Generelt mål. For å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til megluminantimoniat ved en dose på 20 mg/kg/dag i 30 dager eller 5 mg kontinuerlig opp til 120 dager, ved behandling av pasienter med ML eller MCL.

   3.2. Spesifikke mål. 1. For å sammenligne frekvensene av epitelisering og reduksjon av slimhinneinfiltrasjon (vurdert på dag 30, 120, 150 fra begynnelsen av behandlingen) mellom de to gruppene. 2. Å sammenligne frekvensene av god sen terapeutisk respons (vedlikehold av epitelialisering, med total regresjon av infiltrasjon og ingen gjenoppkomst av en hudlesjon) mellom de to gruppene, opptil to år. 3. For å sammenligne frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede kliniske, laboratorie- og elektrokardiogrameffekter mellom de to gruppene, kontrollerende for alder over eller under 60 år. 4. For å sammenligne tiden i dager frem til epitelisering og reduksjon av infiltrasjon av lesjonene mellom de to gruppene, i henhold til den nasale, orofaryngeale eller laryngeale plasseringen.

4. Emner og metoder.

4. 1. Studiedesign: Kontrollert klinisk studie med standard og alternativ behandling, randomisert, dobbeltblind, fase III.

4.2. Beskrivelse av intervensjoner: Meglumine-antimoniat (Aventis, São Paulo, Brasil) lagres og betjenes under faktiske forhold ansatt av helsetjenestene i Brasil. En enkelt mengde medisiner vil bli brukt til alle pasienter. Hver pasient vil bli inkludert i en av to behandlingsgrupper med megluminantimoniat IM: 1) 20 mg / kg / dag i 30 sammenhengende dager. Pasienter med gjenværende aktive lesjoner i dag 120 fra begynnelsen av behandlingen vil bli behandlet på nytt med samme kur. 2) 5mg / kg / dag kontinuerlig inntil epitelisering og oppløsning av slimhinneinfiltrasjon, med respekt for grensen på 120 dagers behandling.

Det vil ikke være noen kryssing mellom gruppene for formålet med denne studien. Dataene fra de pasientene som krever permanent seponering av en ordning vil bli vurdert i gruppen som ble randomisert, dvs. etter intensjon om å behandle.

4.3. Prøvetakingsplan. 4.3.1 Prøvestørrelse. Sammenligningen av effektiviteten mellom de to ordningene vil sannsynligvis avsløre overlegenhet av det alternative skjemaet (kontinuerlig lav dose) for følgende utfall: 1) frekvens av god initial respons (epitelisering og oppløsning av slimhinneinfiltrasjon) på dag 150. 2) frekvens av god sen respons (vedlikehold av epitelisering og total regresjon av infiltrasjon) opptil 2 år.

Vi vurderte signifikansnivået på 5 % og 80 % makt for å beregne prøvestørrelsene som trengs for å sammenligne gruppene. I utgangspunktet vil det kreves 76 pasienter (38 pasienter i hver gruppe) for å sammenligne standardgruppen med den alternative gruppen.

4.4 Tildelingsstrategi (randomisering). Kvalifiserte individer som godtar å delta (ved å signere et informert samtykke) vil bli tilfeldig tildelt en av de to behandlingsgruppene, i henhold til ankomstrekkefølge, inntil gruppene er fullført.

4.5. Kvalifikasjonskriterier (se punkt: Kvalifikasjonskriterier). 4.6. Utfall. 4.6.1 Effektivitetsutfall: Definisjon: 1. Innledende terapeutisk respons - tilstedeværelse eller ikke av fullstendig epitelisering av alle lesjoner før dag 150. 2. Sen terapeutisk respons ved mukosal leishmaniasis: vedlikehold av epitelialisering og total regresjon av infiltrasjonen opp til 2 år.

4.6.2 Sikkerhetsutfall (uønskede hendelser): definisjon, intensitet og forhold til studiemedikament. Bivirkninger (AE) betraktes som alle hendelser, uønskede eller uventede, dokumentert av etterforskeren eller rapportert av pasientene, som begynner under bruken av legemidlet eller innen 30 dager etter at det er stoppet. Undersøkelsen av AE vil bli gjort ved spontan tilbakekalling og avhørt av en lege i standardisert form hver 10. dag under medisineringen og på dag 30 etter fullført behandling. Alle EA bør overvåkes til de forsvinner.

Klassifiseringen av alvorlighetsgraden av uønskede hendelser (kliniske, laboratoriemessige og elektrokardiografiske) vil finne sted i henhold til "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Årsakssammenhengen til studiemedikamentet (= AE) vil bli evaluert av etterforskeren og klassifisert som følger: a) Bestemt (svært sannsynlig); b) Sannsynlig; c) Mulig; d) Eksternt (sannsynligvis ikke); e) Definitivt ikke.

4.7. Medisiner tillatt. Det vil ikke være restriksjoner på bruk av symptomgivende medisiner og for andre sykdommer bortsett fra de som er oppført i eksklusjonskriteriene.

4.8. Håndtering av uønskede effekter. AE vil bli notert i riktig form og skal inneholde: en beskrivelse av den uønskede effekten, dens intensitet, forholdet til det undersøkte stoffet, startdato, ferdigstillelsesdato, varighet og oppførsel.

4.9. Maskering. Vi valgte å utføre målinger av utfall av interesse (effektivitet) og uønskede hendelser (sikkerhet) av en lege som ikke er klar over hva som er regimet som brukes av pasienten. Det er ment å minimere måleskjevheter for de forskjellige resultatene i henhold til behandlingsregimet som hver pasient tilhører. Resultatene av laboratorietester leveres av klinisk patologisk laboratorium uten informasjon om behandlingsgruppen. Forvalteren av databasen vil ta vare på denne informasjonen ved å kode gruppene for analyse for epidemiologen(e).

4.10. Kriterier for definitivt seponering av studiebehandling: a) Avbrudd drevet av klinisk, laboratorie- eller elektrokardiografisk AE grad 4; b) Avbrudd som overstiger 10 dager som skyldes klinisk, laboratorie- eller elektrokardiografisk bivirkning Grad <3; c) Spontant opphør av bruk av foreskrevet medisin utover fem påfølgende doser, på grunn av feil ved administreringen (mislighold).

4.11. Kriterier for tilbaketrekking av studien: a) definitivt avbrudd av behandlingen; b) graviditet; c) introduksjon av immunsuppressive eller potensielt toksiske legemidler; d) interkurrent sykdom, ikke relatert til studiemedisin, men med manifestasjoner tilsvarende eller bedre enn klinisk grad 3 AE; e) dårlig initial eller sen terapeutisk respons; f) pasientoppgivelse for å fortsette studien.

4.12. Prosedyrer for konfidensialitetsbrudd. Randomiseringskodene som brukes for tildeling av nummerering og tildeling av pasienter kan avsløres i tilfeller hvor det er nødvendig med studien.

4.13. Overvåking av studien. Parametrene (resultatene) for effektivitet og sikkerhet vil bli overvåket i henhold til tidsplanen for implementering. Hovedetterforsker og koordinatorer vil overvåke feltarbeidet, kontrollere for kvalitetsavvik og denne protokollen. Viktige elementer som skal overvåkes: tilslutning til protokollen (oppfølgingstap vil bli minimert gjennom aktivt søk), passende registreringer av utfall og uønskede hendelser; tilstrekkeligheten av lagrede produkter; kvaliteten på prosedyrene for laboratorietester; minimering av manglende data; periodisk overføring av data for dataregistrering. Skriftlige rapporter fra felt vil bli oppbevart for behandling i komiteene. Alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til den etiske komité, og kanskje vil det bli tatt en beslutning om å avbryte testen. Ekstern komité: Det skal nedsettes en komité for ekstern overvåking av forsøket, bestående av tre medlemmer, eksperter i behandling av leishmaniasis og gjennomføring av kliniske studier. Komiteen skal gjennomføre revisjoner av dokumentasjon og aktiviteter som er relevante for den kliniske utprøvingen, og kontrollere for mulige protokollbrudd.

4.14 Kontroll med oppbevaring av legemidler. Ampullene som kreves for fullstendig behandling av hele prøven vil bli lagret i IPEC Pharmacy. Et utdannet fagteam vil inkludere pasientene, i dag 1 konsultasjon, etter randomiseringslisten.

4.15. Dataanalyseplan. Dataanalyse vil bli utført etter prinsippet om intensjon om å behandle. Dataene fra de pasientene som trenger permanent seponering av en ordning, vil bli analysert i henhold til gruppen for det de hadde blitt tildelt i utgangspunktet, og blir ikke overført til en annen gruppe for å gjenoppta behandlingen (ingen kryssing mellom gruppene for formålet av denne studien). Vi vil beskrive de enkle frekvensene til kategoriske variabler og mål for sentral tendens og spredning av kontinuerlige kvantitative variabler for hvert antimonskjema. Andelen dikotomt utfall av tilstedeværelse eller fravær av god tidlig og sen terapeutisk respons med det alternative regimet vil bli sammenlignet med standard en gjennom kjikvadrattest, og dagene frem til omfanget av epitelialisering og reduksjon av infiltrasjon av lesjoner ved nasal, orofaryngeal eller laryngeal lokalisering vil bli studert gjennom overlevelsestidsanalyse mellom de to gruppene (log-rank statistic). Om nødvendig vil ikke-parametriske tester bli brukt. Effektivitet og sikkerhet vil også bli evaluert gjennom relativ risiko (RR), absolutt risikoreduksjon (ARR) og relativ risikoreduksjon (RRR).

5. Etiske hensyn. 6.1 Risikoer og fordeler. Den største potensielle fordelen med denne testen er muligheten for å subsidiere bruken av lavere doser antimon, potensielt mindre giftig og mindre kostbart. Risikoen består av generelle uønskede hendelser, som vil bli grundig undersøkt og behandlet. Dette prosjektet ble sendt til Ethics in Research Committee (CEP/IPEC) og National Ethics in Research Council (CONEP). Alle pasienter signerer et informert samtykke godkjent av CEP/IPEC. Dette prosjektet følger anbefalingene fra Nasjonalt helseråd.

5.2. Informert samtykke. I klartekst og forklare målene, risikoene, fordelene og identifisere de ansvarlige for forskning.

6. Forventede resultater. Vi håper de forskjellige ordningene er like i effektivitet og med forskjellige toksisiteter.

7. Økonomisk støtte. Dette prosjektet er delvis støttet med midler godkjent av MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.