Niskie dawki antymonu w amerykańskiej leiszmaniozie błony śluzowej

1. Wprowadzenie. Pięciowartościowe antymoniały są lekami pierwszego rzutu w leczeniu leiszmaniozy. WHO i brazylijskie Ministerstwo Zdrowia zalecają leczenie pacjentów z leiszmaniozą błon śluzowych (ML) lub śluzówkowo-skórnej (MCL) dawkami 20 mg/kg mc./dobę, domięśniowo lub dożylnie, przez okres od trzech do czterech tygodni. W Centrum Referencyjnym ds. Leiszmaniozy - IPEC - FIOCRUZ dawka 5mg/kg/dobę IM okazała się skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu. ML jest leczona przez 30 ciągłych lub przerywanych dni, w seriach po 10 dni przeplatanych okresami 10 dni bez leków, do 12 serii leczenia (120 dni leczenia), z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych i niższymi wskaźnikami rezygnacji z leczenia. Ewolucja zmian jest zwykle podobna do obserwowanej w przypadku ciągłego leczenia. We wszystkich przypadkach pacjentów należy monitorować za pomocą badania klinicznego, elektrokardiogramu, morfologii krwi, czynności wątroby, badań nerek i trzustki. Można zaobserwować pewne działania niepożądane, choć niekoniecznie prowadzące do przerwania leczenia: bóle stawów, bóle mięśni, anoreksję, bóle brzucha, wysypkę, gorączkę, bóle głowy, obrzęki, półpasiec. Najczęstszymi nieprawidłowościami elektrokardiograficznymi są zaburzenia rytmu serca i repolaryzacji komór: spłaszczenie lub odwrócenie załamka T oraz skorygowane poszerzenie odstępu QT.
2. Tło: Idealnie byłoby ustalić najbardziej odpowiednie schematy leczenia antymonianami dla każdego obszaru endemicznego, w oparciu o ich skuteczność i toksyczność, nie ignorując trudności związanych z podawaniem i kosztami. Leczenie ML lub MCL musi prowadzić do wygojenia zmian błony śluzowej i zapobiegania ciężkiemu bliznowaceniu tkanek błony śluzowej i wynikającej z tego niepełnosprawności. Uznanie, rekomendacja i akceptacja nowych schematów leczenia powinna być poprzedzona wykazaniem ich wyższości nad obecnie zalecanymi. Naszym celem jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa schematów leczenia antymonianem megluminy obecnie zalecanych w Brazylii w leczeniu ATL oraz alternatywnego schematu z niskimi dawkami antymonu.

3. Cele. 3.1. Cel ogólny. Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa antymonianu megluminy w dawce 20 mg/kg/dobę przez 30 dni lub 5 mg w sposób ciągły do ​​120 dni w leczeniu pacjentów z ML lub MCL.

   3.2. Konkretne cele. 1. Porównanie częstości nabłonka i zmniejszenia nacieku błony śluzowej (oceniane w dniach 30, 120, 150 od początku leczenia) pomiędzy dwiema grupami. 2. Porównanie częstości występowania dobrej późnej odpowiedzi terapeutycznej (utrzymanie epitelializacji z całkowitym ustąpieniem nacieku i brakiem ponownego pojawienia się zmiany skórnej) pomiędzy dwiema grupami, do dwóch lat. 3. Porównanie częstości i ciężkości niepożądanych skutków klinicznych, laboratoryjnych i elektrokardiogramu między dwiema grupami, kontrolując wiek powyżej lub poniżej 60 lat. 4. Porównanie czasu w dniach do epitelializacji i zmniejszenia naciekania zmian pomiędzy dwiema grupami, w zależności od umiejscowienia w nosie, części ustnej gardła lub krtani.

4. Tematy i metody.

4. 1. Projekt badania: Kontrolowane badanie kliniczne z leczeniem standardowym i alternatywnym, randomizowane, podwójnie ślepe, fazy III.

4.2. Opis interwencji: Antymonian megluminy (Aventis, São Paulo, Brazylia) jest przechowywany i podawany w rzeczywistych warunkach stosowanych przez służbę zdrowia w Brazylii. U wszystkich pacjentów zostanie zastosowana jedna seria leków. Każdy pacjent zostanie włączony do jednej z dwóch grup leczenia antymonianem megluminy IM: 1) 20 mg/kg/dzień przez 30 kolejnych dni. Pacjenci z pozostałymi aktywnymi zmianami w dniu 120 od rozpoczęcia leczenia będą ponownie leczeni tym samym schematem. 2) 5mg/kg/dobę nieprzerwanie do czasu epitelizacji i ustąpienia nacieku błony śluzowej, przestrzegając limitu 120 dni leczenia.

Na potrzeby tego badania nie będzie krzyżowania między grupami. Dane od tych pacjentów, którzy wymagają trwałego przerwania programu, będą oceniane w grupie, która została zrandomizowana, tj. według zamiaru leczenia.

4.3. Plan pobierania próbek. 4.3.1 Wielkość próby. Porównanie skuteczności obu schematów prawdopodobnie ujawni wyższość schematu alternatywnego (ciągła niska dawka) w odniesieniu do następujących wyników: 1) częstość dobrej początkowej odpowiedzi (nabłonkowanie i ustąpienie nacieku błony śluzowej) w 150. dniu. 2) częstość występowania dobrej odpowiedzi późnej (utrzymanie nabłonka i całkowita regresja nacieku) do 2 lat.

Wzięliśmy pod uwagę poziom istotności 5% i 80% mocy, aby obliczyć wielkość próby potrzebną do porównania grup. Początkowo potrzebnych będzie łącznie 76 pacjentów (po 38 pacjentów w każdej grupie), aby porównać grupę standardową z grupą alternatywną.

4.4 Strategia alokacji (randomizacja). Osoby zakwalifikowane, które wyrażą zgodę na udział (poprzez podpisanie świadomej zgody) zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup zabiegowych, zgodnie z kolejnością przybycia, aż do wyczerpania grup.

4.5. Kryteria kwalifikowalności (patrz punkt: Kryteria kwalifikowalności). 4.6. Wyniki. 4.6.1 Skuteczność Wynik: Definicja: 1. Początkowa odpowiedź terapeutyczna – obecność lub brak całkowitego nabłonka wszystkich zmian do 150 dnia. 2. Późna odpowiedź terapeutyczna w leiszmaniozie błony śluzowej: utrzymanie nabłonka i całkowita regresja nacieku do 2 lat.

4.6.2 Wyniki bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane): definicja, intensywność i związek z badanym lekiem. Za zdarzenia niepożądane (AE) uważa się wszelkie zdarzenia, niepożądane lub nieoczekiwane, potwierdzone przez badacza lub zgłoszone przez pacjentów, rozpoczynające się w trakcie stosowania leku lub w ciągu 30 dni po jego zaprzestaniu. Badanie AE będzie przeprowadzane spontanicznie i kwestionowane przez lekarza w wystandaryzowanej formie co 10 dni w trakcie leczenia iw 30. dniu po zakończeniu leczenia. Wszystkie EA powinny być monitorowane aż do ich zniknięcia.

Klasyfikacja ciężkości zdarzeń niepożądanych (klinicznych, laboratoryjnych i elektrokardiograficznych) zostanie przeprowadzona zgodnie z „Tabelą AIDS do oceny nasilenia działań niepożądanych u dorosłych, 1992”. Związek przyczynowy z badanym lekiem (= AE) zostanie oceniony przez badacza i sklasyfikowany w następujący sposób: a) określony (wysoce prawdopodobny); b) prawdopodobne; c) Możliwe; d) Zdalny (Prawdopodobnie nie); e) Zdecydowanie nie.

4.7. Dozwolone leki. Nie będzie ograniczeń w stosowaniu leków objawowych i innych chorób poza wymienionymi w kryteriach wykluczenia.

4.8. Zarządzanie działaniami niepożądanymi. AE zostanie odnotowane w odpowiedniej formie i będzie zawierało: opis działania niepożądanego, jego nasilenie, związek z badanym lekiem, datę rozpoczęcia, datę zakończenia, czas trwania oraz podjęte postępowanie.

4.9. Maskowanie. Zdecydowaliśmy się wykonać pomiary wyników będących przedmiotem zainteresowania (skuteczność) i zdarzeń niepożądanych (bezpieczeństwo) przez lekarza, który nie jest świadomy, jaki schemat stosuje pacjent. Ma to na celu zminimalizowanie błędów pomiaru różnych wyników zgodnie ze schematem leczenia, do którego należy każdy pacjent. Wyniki badań laboratoryjnych podaje pracownia patologii klinicznej bez informacji o grupie leczonej. Zarządzający bazą danych zachowa poufność tych informacji, kodując grupy do analizy dla epidemiologa(ów).

4.10. Kryteria definitywnego przerwania badanego leczenia: a) Przerwanie spowodowane klinicznym, laboratoryjnym lub elektrokardiograficznym zdarzeniem niepożądanym stopnia 4; b) Przerwa przekraczająca 10 dni spowodowana klinicznym, laboratoryjnym lub elektrokardiograficznym zdarzeniem niepożądanym stopnia <3; c) Samoistne zaprzestanie stosowania przepisanego leku poza pięcioma kolejnymi dawkami, z powodu winy podania (niezgodność).

4.11. Kryteria wycofania z badania: a) definitywne przerwanie leczenia; b) ciąża; c) wprowadzenie leków immunosupresyjnych lub potencjalnie toksycznych; d) choroba współistniejąca, niezwiązana z badanym lekiem, ale z objawami równoważnymi lub wyższymi od AE stopnia klinicznego 3; e) słaba początkowa lub późna odpowiedź terapeutyczna; f) rezygnacja pacjenta z kontynuowania badania.

4.12. Procedury łamania poufności. Kody randomizacji stosowane do przydziału numeracji i przydziału pacjentów mogą zostać ujawnione w przypadkach konieczności badania.

4.13. Monitorowanie badania. Parametry (efekty) skuteczności i bezpieczeństwa będą monitorowane zgodnie z harmonogramem wdrażania. Główny badacz i koordynatorzy będą nadzorować prace terenowe, kontrolując odchylenia jakościowe i niniejszy Protokół. Ważne elementy do monitorowania: przestrzeganie Protokołu (straty następcze zostaną zminimalizowane dzięki aktywnym poszukiwaniom), odpowiednie rejestry wyników i zdarzeń niepożądanych; adekwatność przechowywanych produktów; jakość procedur badań laboratoryjnych; minimalizacja brakujących danych; okresowa transmisja danych do wprowadzania danych. Pisemne raporty terenowe zostaną zachowane do rozpatrzenia przez komisje. Poważne zdarzenia niepożądane zostaną zgłoszone Komisji Etycznej i być może zostanie podjęta decyzja o przerwaniu badania. Komitet Zewnętrzny: powołuje się komitet zewnętrznego monitorowania badania, składający się z trzech członków, ekspertów w zakresie leczenia leiszmaniozy i prowadzenia badań klinicznych. Komisja będzie przeprowadzać audyty dokumentacji i czynności związanych z badaniem klinicznym, kontrolując ewentualne przerwy w protokole.

4.14 Kontrola przechowywania leków. Ampułki potrzebne do pełnego potraktowania całej próbki będą przechowywane w aptece IPEC. Przeszkolony profesjonalny zespół włączy pacjentów do konsultacji pierwszego dnia, zgodnie z listą randomizacyjną.

4.15. Plan analizy danych. Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Dane od tych pacjentów, którzy wymagają trwałego przerwania programu, będą analizowane według grupy, do której zostały pierwotnie przydzielone, bez ponownego przypisania do innej grupy w celu wznowienia leczenia (brak krzyżowania między grupami w celu tego badania). Dla każdego schematu antymonu opiszemy proste częstości zmiennych kategorycznych oraz miary tendencji centralnej i dyspersji ciągłych zmiennych ilościowych. Proporcja dychotomicznego wyniku obecności lub braku dobrej wczesnej i późnej odpowiedzi terapeutycznej z alternatywnym schematem zostanie porównana ze standardowym testem chi-kwadrat oraz dni do stopnia nabłonkowania i zmniejszenia naciekania zmian przez nos, lokalizacja jamy ustnej i gardła lub krtani zostanie zbadana poprzez analizę czasu przeżycia między dwiema grupami (statystyka log-rank). W razie potrzeby zastosowane zostaną testy nieparametryczne. Skuteczność i bezpieczeństwo będą również oceniane poprzez względne ryzyko (RR), bezwzględną redukcję ryzyka (ARR) i względną redukcję ryzyka (RRR).

5. Względy etyczne. 6.1 Ryzyko i korzyści. Główną potencjalną korzyścią tego testu jest możliwość dofinansowania stosowania mniejszych dawek antymonu, potencjalnie mniej toksycznych i mniej kosztownych. Ryzyko obejmuje ogólne zdarzenia niepożądane, które zostaną dokładnie zbadane i poddane leczeniu. Projekt ten został przedłożony Komitetowi ds. Etyki w badaniach naukowych (CEP/IPEC) oraz Narodowej Radzie ds. Etyki w badaniach naukowych (CONEP). Wszyscy pacjenci podpisują świadomą zgodę zatwierdzoną przez CEP/IPEC. Projekt ten jest zgodny z zaleceniami Narodowej Rady Zdrowia.

5.2. Świadoma zgoda. Prostym językiem i wyjaśniając cele, zagrożenia, korzyści i identyfikując osoby odpowiedzialne za badania.

6. Oczekiwane wyniki. Mamy nadzieję, że różne schematy są równoważne pod względem skuteczności i różnych toksyczności.

7. Wsparcie finansowe. Projekt ten jest częściowo wspierany ze środków zatwierdzonych przez MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.