Nízká dávka antimonu u americké slizniční leishmaniózy

1. Úvod. Pentavalentní antimonia jsou léky první volby pro léčbu leishmaniózy. WHO a brazilské ministerstvo zdravotnictví doporučují léčit pacienty se slizniční (ML) nebo mukokutánní leishmaniózou (MCL) dávkami 20 mg/kg/den, intramuskulárně nebo intravenózně, po dobu tří až čtyř týdnů. V Referenčním centru pro leishmaniózu - IPEC - FIOCRUZ byla dávka 5 mg/kg/den IM účinná a dobře snášená při léčbě. ML se léčí po dobu 30 nepřetržitých nebo přerušovaných dnů, v sériích 10 dnů prokládaných obdobími 10 dnů bez medikace, až 12 sérií léčby (120 dnů medikace), s nižším výskytem nežádoucích účinků a nižší mírou vynechání léčby. Vývoj lézí je obvykle podobný jako při kontinuální léčbě. Ve všech případech by pacienti měli být sledováni klinickým vyšetřením, elektrokardiogramem, krevním obrazem, jaterními testy, ledvinovými a pankreatickými testy. Některé nežádoucí účinky lze pozorovat, i když nemusí nutně vést k přerušení léčby: artralgie, myalgie, anorexie, bolest břicha, vyrážka, horečka, bolest hlavy, otok a pásový opar. Nejčastějšími elektrokardiografickými abnormalitami jsou poruchy srdečního rytmu a komorové repolarizace: zploštění nebo inverze T vlny a korigované rozšíření QT prostoru.
2. Pozadí: V ideálním případě by pro každou endemickou oblast měly být stanoveny nejvhodnější terapeutické režimy antimoniátu na základě jejich účinnosti a toxicity, aniž by se ignorovaly obtíže spojené s podáváním a cenou. Léčba ML nebo MCL musí dosáhnout zhojení slizničních lézí a zabránění vážnému zjizvení slizničních tkání a následným postižením. Uznání, doporučení a přijetí nových režimů by mělo předcházet prokázání jejich přednosti oproti aktuálně doporučované léčbě. Naším cílem je porovnat účinnost a bezpečnost mezi léčebnými schématy s megluminantimoniátem, který je v současnosti doporučován v Brazílii pro léčbu ATL, a alternativním schématem s nízkými dávkami antimonu.

3. Cíle. 3.1. Obecný cíl. Porovnat účinnost a bezpečnost megluminantimoniátu v dávce 20 mg/kg/den po dobu 30 dnů nebo 5 mg kontinuálně až 120 dnů při léčbě pacientů s ML nebo MCL.

   3.2. Specifické cíle. 1. Porovnat frekvence epitelizace a snížení slizniční infiltrace (hodnoceno 30., 120., 150. den od začátku léčby) mezi těmito dvěma skupinami. 2. Porovnat frekvence dobré pozdní terapeutické odpovědi (zachování epitelizace, s úplnou regresí infiltrace a bez opětovného výskytu kožní léze) mezi dvěma skupinami, až do dvou let. 3. Porovnat četnost a závažnost nežádoucích klinických, laboratorních a elektrokardiografických účinků mezi těmito dvěma skupinami, s kontrolou pro věk nad nebo pod 60 let. 4. Porovnat dobu ve dnech do epitelizace a snížení infiltrace lézí mezi dvěma skupinami podle nosní, orofaryngeální nebo laryngeální lokalizace.

4. Předměty a metody.

4. 1. Design studie: Kontrolovaná klinická studie se standardní a alternativní léčbou, randomizovaná, dvojitě zaslepená, fáze III.

4.2. Popis zásahů: Meglumin antimoniát (Aventis, São Paulo, Brazílie) je skladován a spravován za skutečných podmínek používaných zdravotnickými službami v Brazílii. U všech pacientů bude použita jedna šarže léků. Každý pacient bude zařazen do jedné ze dvou léčebných skupin s megluminantimoniátem IM: 1) 20 mg/kg/den po dobu 30 nepřetržitých dnů. Pacienti se zbývajícími aktivními lézemi v den 120 od začátku léčby budou znovu léčeni stejným režimem. 2) 5 mg/kg/den kontinuálně až do epitelizace a vymizení slizniční infiltrace, dodržení limitu 120 dnů léčby.

Pro účely této studie nedojde k žádnému křížení mezi skupinami. Údaje od pacientů, kteří vyžadují trvalé přerušení schématu, budou hodnoceny ve skupině, která byla randomizována, tj. podle záměru léčit.

4.3. Vzorkovací plán. 4.3.1 Velikost vzorku. Porovnání účinnosti mezi těmito dvěma schématy pravděpodobně odhalí nadřazenost alternativního schématu (kontinuální nízká dávka) pro následující výsledky: 1) frekvence dobré počáteční odpovědi (epitelizace a vymizení slizniční infiltrace) v den 150. 2) frekvence dobré pozdní odpovědi (zachování epitelizace a totální regrese infiltrace) až 2 roky.

Zvažovali jsme hladinu významnosti 5% a 80% síly pro výpočet velikostí vzorků potřebných k porovnání skupin. Zpočátku bude zapotřebí celkem 76 pacientů (38 pacientů v každé skupině), aby bylo možné porovnat standardní skupinu s alternativní skupinou.

4.4 Alokační strategie (randomizace). Způsobilí jedinci, kteří souhlasí s účastí (podepsáním informovaného souhlasu), budou náhodně zařazeni do jedné ze dvou léčebných skupin, podle pořadí příjezdu, až do dokončení skupin.

4.5. Kritéria způsobilosti (viz položka: Kritéria způsobilosti). 4.6. Výsledky. 4.6.1 Výsledek účinnosti: Definice: 1. Počáteční terapeutická odpověď – přítomnost nebo nepřítomnost kompletní epitelizace všech lézí do 150. dne. 2. Pozdní terapeutická odpověď u slizniční leishmaniózy: udržení epitelizace a totální regrese infiltrace až 2 roky.

4.6.2 Bezpečnostní výsledky (nežádoucí účinky): definice, intenzita a vztah ke studovanému léku. Nežádoucí příhody (AE) jsou považovány za jakékoli příhody, nepříznivé nebo neočekávané, prokázané zkoušejícím nebo hlášené pacienty, počínaje během užívání léku nebo do 30 dnů po jeho vysazení. Vyšetření AE bude provedeno spontánním stažením a dotazem lékaře ve standardizované formě každých 10 dní během medikace a 30. den po ukončení léčby. Všechny EA by měly být sledovány až do jejich zmizení.

Klasifikace závažnosti nežádoucích účinků (klinických, laboratorních a elektrokardiografických) bude probíhat podle „AIDS Table for Grading Severity of Adverse Experiences, 1992“. Kauzální vztah ke studovanému léčivu (= AE) bude hodnocen zkoušejícím a klasifikován následovně: a) Jednoznačný (vysoce pravděpodobný); b) pravděpodobné; c) Možné; d) Dálkové (pravděpodobně ne); e) Rozhodně ne.

4.7. Léky povoleny. Neexistují žádná omezení na používání symptomatických léků a na jiná onemocnění kromě těch, které jsou uvedeny ve vylučovacích kritériích.

4.8. Řízení nepříznivých účinků. NÚ bude zaznamenán v příslušném formuláři a bude obsahovat: popis nežádoucího účinku, jeho intenzitu, souvislost se zkoumaným lékem, datum zahájení, datum ukončení, trvání a přijaté chování.

4.9. Maskování. Rozhodli jsme se provést měření zájmových výsledků (účinnost) a nežádoucích příhod (bezpečnost) lékařem, který si není vědom, jaký je režim, který pacient používá. Je určen k minimalizaci zkreslení měření různých výsledků podle léčebného režimu, do kterého každý pacient patří. Výsledky laboratorních testů poskytuje klinická patologická laboratoř bez informací o léčené skupině. Správce databáze zachová utajení těchto informací kódováním skupin pro analýzu pro epidemiologa (y).

4.10. Kritéria pro definitivní ukončení studijní léčby: a) Přerušení způsobené klinickým, laboratorním nebo elektrokardiografickým AE stupně 4; b) přerušení trvající déle než 10 dní v důsledku klinické, laboratorní nebo elektrokardiografické nežádoucí příhody stupně <3; c) Spontánní ukončení užívání předepsaného léku po dobu delší než pět po sobě jdoucích dávek z důvodu zavinění podání (nesoulad).

4.11. Kritéria pro zrušení studie: a) definitivní přerušení léčby; b) těhotenství; c) zavedení imunosupresivních nebo potenciálně toxických léků; d) interkurentní onemocnění, nesouvisející se studovaným lékem, ale s projevy ekvivalentními nebo lepšími než AE klinického stupně 3; e) špatná počáteční nebo pozdní terapeutická odpověď; f) opuštění pacienta za účelem pokračování ve studii.

4.12. Postupy pro porušení důvěrnosti. Randomizační kódy používané pro přidělování číslování a přidělování pacientů mohou být v případě nutnosti studie odhaleny.

4.13. Sledování studie. Parametry (výsledky) účinnosti a bezpečnosti budou sledovány podle harmonogramu realizace. Hlavní řešitel a koordinátoři budou dohlížet na práci v terénu, kontrolovat odchylky v kvalitě a tento protokol. Důležité položky, které je třeba sledovat: dodržování Protokolu (následné ztráty budou minimalizovány aktivním vyhledáváním), vhodné záznamy o výsledcích a nežádoucích příhodách; přiměřenost skladovaných produktů; kvalita postupů pro laboratorní testy; minimalizace chybějících dat; periodický přenos dat pro zadávání dat. Písemné zprávy z terénu budou uchovány k posouzení výbory. Závažné nežádoucí příhody budou hlášeny Etické komisi a možná bude rozhodnuto o přerušení testu. Externí komise: bude ustavena komise pro vnější monitorování hodnocení složená ze tří členů, odborníků na léčbu leishmaniózy a provádění klinických hodnocení. Komise bude provádět audity dokumentace a činností souvisejících s klinickým hodnocením a bude kontrolovat případné porušení protokolu.

4.14 Kontrola skladování léků. Ampule potřebné pro kompletní ošetření celého vzorku budou uloženy v IPEC Pharmacy. Vyškolený profesionální tým zahrne pacienty do konzultace v den 1 podle randomizačního seznamu.

4.15. Plán analýzy dat. Analýza dat bude provedena podle zásady záměru léčit. Údaje od těch pacientů, kteří vyžadují trvalé přerušení schématu, budou analyzovány podle skupiny pro to, co jim bylo původně přiděleno, a nebudou znovu zařazeni do jiné skupiny pro obnovení léčby (žádné křížení mezi skupinami pro účely této studie). Popíšeme jednoduché frekvence kategoriálních proměnných a míry centrální tendence a rozptylu spojitých kvantitativních proměnných pro každé schéma antimonu. Podíl dichotomického výsledku přítomnosti nebo nepřítomnosti dobré časné a pozdní terapeutické odpovědi s alternativním režimem bude porovnán se standardním pomocí chí-kvadrát testu a dnů do rozsahu epitelizace a snížení infiltrace lézí nosní sliznicí, orofaryngeální nebo laryngeální umístění bude studováno pomocí analýzy doby přežití mezi dvěma skupinami (log-rank statistika). V případě potřeby budou použity neparametrické testy. Účinnost a bezpečnost bude také hodnocena prostřednictvím relativního rizika (RR), snížení absolutního rizika (ARR) a snížení relativního rizika (RRR).

5. Etické úvahy. 6.1 Rizika a přínosy. Hlavním potenciálním přínosem tohoto testu je možnost dotovat použití nižších dávek antimonu, potenciálně méně toxického a méně nákladného. Rizika se skládají z obecných nežádoucích účinků, které budou důkladně prozkoumány a ošetřeny. Tento projekt byl předložen Výboru pro etiku ve výzkumu (CEP/IPEC) a Národní radě pro etiku ve výzkumu (CONEP). Všichni pacienti podepíší informovaný souhlas schválený CEP/IPEC. Tento projekt se řídí doporučeními Národní zdravotní rady.

5.2. Informovaný souhlas. Srozumitelným jazykem a vysvětlením cílů, rizik, přínosů a identifikace osob odpovědných za výzkum.

6. Očekávané výsledky. Doufáme, že různá schémata jsou ekvivalentní v účinnosti a s různými toxicitami.

7. Finanční podpora. Tento projekt je částečně podpořen prostředky schválenými MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.