Faible dose d'antimoine dans la leishmaniose muqueuse américaine

1. Introduction. Les antimoines pentavalents sont des médicaments de première intention pour le traitement de la leishmaniose. L'OMS et le ministère brésilien de la Santé recommandent de traiter les patients atteints de leishmaniose muqueuse (ML) ou mucocutanée (MCL) avec des doses de 20 mg/kg/jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse, pendant une période de trois à quatre semaines. Au Centre de Référence des Leishmanioses - IPEC - FIOCRUZ, la dose de 5mg/kg/jour IM a été efficace et bien tolérée dans le traitement. Le ML est traité pendant 30 jours continus ou intermittents, en séries de 10 jours entrecoupées de périodes de 10 jours sans médicament, jusqu'à 12 séries de traitement (120 jours de médicament), avec une incidence plus faible d'effets indésirables et des taux d'abandon de traitement plus faibles. L'évolution des lésions est généralement similaire à celle observée avec un traitement continu. Dans tous les cas, les patients doivent être surveillés au moyen d'un examen clinique, d'un électrocardiogramme, d'une numération globulaire, de la fonction hépatique, de tests rénaux et pancréatiques. Certains effets secondaires peuvent être observés, bien qu'ils n'entraînent pas nécessairement l'arrêt du traitement : arthralgies, myalgies, anorexie, douleurs abdominales, éruption cutanée, fièvre, céphalées, œdème et zona. Les anomalies électrocardiographiques les plus fréquentes sont les troubles du rythme cardiaque et de la repolarisation ventriculaire : aplatissement ou inversion de l'onde T et élargissement de l'espace QT corrigé.
2. Contexte : Idéalement, les schémas thérapeutiques antimoniés les plus appropriés devraient être établis pour chaque zone d'endémie, en fonction de leur efficacité et de leur toxicité, sans ignorer les difficultés d'administration et de coût. Le traitement du ML ou du MCL doit parvenir à la cicatrisation des lésions muqueuses et à la prévention des cicatrices sévères des tissus muqueux et des handicaps qui en découlent. La reconnaissance, la recommandation et l'acceptation de nouveaux schémas thérapeutiques doivent être précédées de la démonstration de leur supériorité par rapport aux traitements actuellement recommandés. Nous visons à comparer l'efficacité et l'innocuité entre les schémas de traitement avec l'antimoniate de méglumine actuellement recommandé au Brésil pour le traitement de l'ATL et un schéma alternatif avec de faibles doses d'antimoine.

3. Objectifs. 3.1. Objectif général. Comparer l'efficacité et l'innocuité de l'antimoniate de méglumine à une dose de 20 mg/kg/jour pendant 30 jours ou de 5 mg en continu jusqu'à 120 jours, dans le traitement des patients atteints de ML ou de MCL.

   3.2. Objectifs spécifiques. 1. Comparer les fréquences d'épithélialisation et de réduction de l'infiltration muqueuse (évaluées aux jours 30, 120, 150 depuis le début du traitement) entre les deux groupes. 2. Comparer les fréquences de bonne réponse thérapeutique tardive (maintien de l'épithélialisation, avec régression totale de l'infiltration et pas de réémergence d'une lésion cutanée) entre les deux groupes, jusqu'à deux ans. 3. Comparer la fréquence et la sévérité des effets indésirables cliniques, biologiques et électrocardiographiques entre les deux groupes, en contrôlant l'âge supérieur ou inférieur à 60 ans. 4. Comparer le temps en jours jusqu'à l'épithélialisation et la réduction de l'infiltration des lésions entre les deux groupes, selon la localisation nasale, oropharyngée ou laryngée.

4. Sujets et méthodes.

4. 1. Conception de l'étude : Essai clinique contrôlé avec traitement standard et alternatif, randomisé, en double aveugle, phase III.

4.2. Description des interventions : L'antimoniate de méglumine (Aventis, São Paulo, Brésil) est stocké et administré dans les conditions réelles employées par les services de santé au Brésil. Un seul lot de médicaments sera utilisé pour tous les patients. Chaque patient sera inclus dans l'un des deux groupes de traitement par antimoniate de méglumine IM : 1) 20mg/kg/jour pendant 30 jours continus. Les patients présentant des lésions actives restantes au jour 120 depuis le début du traitement seront retraités avec le même régime. 2) 5mg/kg/jour en continu jusqu'à l'épithélisation et la résolution de l'infiltration muqueuse, en respectant la limite de 120 jours de traitement.

Il n'y aura pas de croisement entre les groupes pour les besoins de cette étude. Les données des patients nécessitant l'arrêt définitif d'un schéma seront évaluées dans le groupe randomisé, c'est-à-dire en intention de traiter.

4.3. Plan d'échantillonnage. 4.3.1 Taille de l'échantillon. La comparaison de l'efficacité entre les deux schémas révélera probablement la supériorité du schéma alternatif (faible dose continue) pour les résultats suivants : 1) fréquence de bonne réponse initiale (épithélialisation et résolution de l'infiltration muqueuse) au jour 150. 2) fréquence de bonne réponse tardive (maintien de l'épithélialisation et régression totale de l'infiltration) jusqu'à 2 ans.

Nous avons considéré le niveau de signification de 5 % et 80 % de puissance pour calculer les tailles d'échantillon nécessaires pour comparer les groupes. Initialement, un total de 76 patients sera nécessaire (38 patients dans chaque groupe) pour comparer le groupe standard avec le groupe alternatif.

4.4 Stratégie d'attribution (randomisation). Les personnes éligibles qui acceptent de participer (en signant un consentement éclairé) seront affectées au hasard à l'un des deux groupes de traitement, selon l'ordre d'arrivée, jusqu'à la fin des groupes.

4.5. Critères d'éligibilité (voir rubrique : Critères d'éligibilité). 4.6. Résultats. 4.6.1 Efficacité Résultat : Définition : 1. Réponse thérapeutique initiale - présence ou non d'épithélisation complète de toutes les lésions jusqu'au jour 150. 2. Réponse thérapeutique tardive dans la leishmaniose muqueuse : maintien de l'épithélialisation et régression totale de l'infiltration jusqu'à 2 ans.

4.6.2 Résultats d'innocuité (événements indésirables) : définition, intensité et relation avec le médicament à l'étude. Les événements indésirables (EI) sont considérés comme tout événement, indésirable ou inattendu, mis en évidence par l'investigateur ou rapporté par les patients, débutant pendant l'utilisation du médicament ou dans les 30 jours après son arrêt. L'investigation des EI sera faite par rappel spontané et interrogée par un médecin sous une forme standardisée tous les 10 jours pendant la médication et au jour 30 après la fin du traitement. Tous les EA doivent être surveillés jusqu'à leur disparition.

La classification de la sévérité des événements indésirables (cliniques, de laboratoire et électrocardiographiques) se fera selon "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Le lien de causalité avec le médicament à l'étude (= EI) sera évalué par l'investigateur et classé comme suit : a) Défini (hautement probable) ; b) Probable ; c) Possibilité ; d) à distance (probablement pas); e) Certainement pas.

4.7. Médicaments autorisés. Il n'y aura aucune restriction sur l'utilisation de médicaments symptomatiques et pour d'autres maladies, à l'exception de celles énumérées dans les critères d'exclusion.

4.8. Gestion des effets indésirables. L'EI sera noté sous la forme appropriée et contiendra : une description de l'effet indésirable, son intensité, sa relation avec le médicament recherché, sa date de début, sa date de fin, sa durée et la conduite adoptée.

4.9. Masquage. Nous avons choisi d'effectuer les mesures des résultats d'intérêt (efficacité) et des événements indésirables (sécurité) par un médecin qui ne connaît pas le régime utilisé par le patient. Il vise à minimiser les biais de mesure des différents résultats selon le schéma thérapeutique auquel appartient chaque patient. Les résultats des tests de laboratoire sont fournis par le laboratoire de pathologie clinique sans information sur le groupe de traitement. Le gestionnaire de la base de données préservera le secret de ces informations en codant les groupes à analyser pour le ou les épidémiologistes.

4.10. Critères d'arrêt définitif du traitement de l'étude : a) Interruption motivée par un EI clinique, de laboratoire ou électrocardiographique de grade 4 ; b) Interruption de plus de 10 jours attribuée à un événement indésirable clinique, de laboratoire ou électrocardiographique de grade <3 ; c) Arrêt spontané de l'utilisation des médicaments prescrits au-delà de cinq prises consécutives, en raison d'une faute d'administration (non-observance).

4.11. Critères d'abandon de l'étude : a) interruption définitive du traitement ; b) grossesse ; c) introduction de médicaments immunosuppresseurs ou potentiellement toxiques ; d) maladie intercurrente, non liée au médicament à l'étude, mais avec des manifestations équivalentes ou supérieures aux EI de grade clinique 3 ; e) mauvaise réponse thérapeutique initiale ou tardive ; f) abandon du patient pour poursuivre l'étude.

4.12. Procédures de rupture de confidentialité. Les codes de randomisation utilisés pour l'attribution de la numérotation et l'attribution des patients peuvent être révélés en cas de nécessité de l'étude.

4.13. Suivi de l'étude. Les paramètres (résultats) d'efficacité et de sécurité seront contrôlés selon le calendrier de mise en œuvre. Le chercheur principal et les coordonnateurs superviseront le travail sur le terrain, en contrôlant les écarts de qualité et le présent protocole. Éléments importants à surveiller : adhésion au protocole (les pertes de suivi seront minimisées grâce à une recherche active), enregistrements appropriés des résultats et des événements indésirables ; adéquation des produits stockés ; qualité des procédures pour les tests de laboratoire; minimisation des données manquantes ; transmission périodique des données pour la saisie des données. Les rapports écrits de terrain seront conservés pour examen par les comités. Les événements indésirables graves seront signalés au comité d'éthique et la décision d'interrompre le test sera peut-être prise. Comité externe : il sera constitué un comité de suivi externe de l'essai, composé de trois membres, experts dans le traitement de la leishmaniose et l'exécution des essais cliniques. Le comité effectuera des audits de la documentation et des activités pertinentes pour l'essai clinique, en contrôlant les éventuelles ruptures de protocole.

4.14 Contrôle du stockage des médicaments. Les ampoules nécessaires au traitement complet de l'ensemble de l'échantillon seront conservées à la Pharmacie IPEC. Une équipe professionnelle formée inclura les patients, en consultation au jour 1, en suivant la liste de randomisation.

4.15. Plan d'analyse des données. L'analyse des données sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter. Les données des patients nécessitant un arrêt définitif d'un régime seront analysées selon le groupe pour ce qui leur avait été attribué initialement, sans être réaffectées à un autre groupe pour la reprise du traitement (pas de croisement entre les groupes aux fins de cette étude). Nous décrirons les fréquences simples des variables catégorielles et les mesures de tendance centrale et de dispersion des variables quantitatives continues pour chaque schéma d'antimoine. La proportion de résultat dichotomique de présence ou d'absence de bonne réponse thérapeutique précoce et tardive avec le régime alternatif sera comparée à la norme par le test du chi carré, et les jours jusqu'à l'étendue de l'épithélialisation et la réduction de l'infiltration des lésions par voie nasale, la localisation oropharyngée ou laryngée sera étudiée par une analyse du temps de survie entre les deux groupes (statistique log-rank). Si nécessaire, des tests non paramétriques seront utilisés. L'efficacité et la sécurité seront également évaluées à travers le risque relatif (RR), la réduction du risque absolu (ARR) et la réduction du risque relatif (RRR).

5. Considérations éthiques. 6.1 Risques et avantages. Le principal bénéfice potentiel de ce test est la possibilité de subventionner l'utilisation de doses plus faibles d'antimoine, potentiellement moins toxiques et moins coûteuses. Les risques consistent en des événements indésirables généraux, qui seront minutieusement examinés et traités. Ce projet a été soumis au Comité d'éthique de la recherche (CEP/IPEC) et au Conseil national d'éthique de la recherche (CONEP). Tous les patients signent un consentement éclairé approuvé par le CEP/IPEC. Ce projet suit les recommandations du Conseil National de la Santé.

5.2. Consentement éclairé. En langage simple et expliquant les objectifs, les risques, les bénéfices et identifiant les responsables de la recherche.

6. Résultats attendus. Nous espérons que les différents schémas sont équivalents en efficacité, et avec des toxicités diverses.

7. Soutien financier. Ce projet est soutenu en partie par des fonds approuvés par MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.