Lage antimoondosering bij Amerikaanse mucosale leishmaniasis

1. Invoering. Vijfwaardige antimonialen zijn eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van leishmaniasis. De WHO en het Braziliaanse ministerie van Volksgezondheid bevelen aan patiënten met mucosale (ML) of mucocutane leishmaniasis (MCL) te behandelen met doses van 20 mg/kg/dag, intramusculair of intraveneus, gedurende een periode van drie tot vier weken. In het Referentiecentrum voor Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ was de dosis van 5 mg/kg/dag IM effectief en werd deze goed verdragen tijdens de behandeling. ML wordt behandeld gedurende 30 opeenvolgende of onderbroken dagen, in reeksen van 10 dagen afgewisseld met perioden van 10 dagen zonder medicatie, tot 12 reeksen behandelingen (120 medicatiedagen), met een lagere incidentie van bijwerkingen en lagere uitvalpercentages. De evolutie van de laesies is meestal vergelijkbaar met die waargenomen bij continue behandeling. In alle gevallen moeten patiënten worden gecontroleerd met klinisch onderzoek, elektrocardiogram, bloedtelling, leverfunctie, nier- en pancreasonderzoek. Sommige bijwerkingen kunnen worden waargenomen, hoewel ze niet noodzakelijkerwijs leiden tot stopzetting van de behandeling: artralgie, myalgie, anorexia, buikpijn, huiduitslag, koorts, hoofdpijn, oedeem en herpes zoster. Elektrocardiografische afwijkingen die het meest voorkomen zijn hartritmestoornissen en ventriculaire repolarisatiestoornissen: afvlakking of inversie van de T-golf en gecorrigeerde QT-ruimteverruiming.
2. Achtergrond: Idealiter zouden voor elk endemisch gebied de meest geschikte therapeutische regimes met antimoniaat moeten worden vastgesteld, op basis van hun werkzaamheid en toxiciteit, zonder de moeilijkheden van toediening en de kosten te negeren. De behandeling van ML of MCL moet leiden tot genezing van mucosale laesies en preventie van ernstige littekenvorming van mucosale weefsels en daaruit voortvloeiende handicaps. De erkenning, aanbeveling en acceptatie van nieuwe regimes moet worden voorafgegaan door demonstratie van hun superioriteit ten opzichte van momenteel aanbevolen behandelingen. We streven ernaar de effectiviteit en veiligheid te vergelijken tussen behandelingsschema's met meglumine-antimonaat dat momenteel wordt aanbevolen in Brazilië voor de behandeling van ATL en een alternatief schema met lage doses antimoon.

3. Doelstellingen. 3.1. Algemene doelstelling. Ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van meglumine-antimoniaat in een dosis van 20 mg/kg/dag gedurende 30 dagen of 5 mg continu tot 120 dagen, bij de behandeling van patiënten met ML of MCL.

   3.2. Specifieke doelen. 1. Om de frequenties van epithelisatie en vermindering van mucosale infiltratie (beoordeeld op dag 30, 120, 150 vanaf het begin van de behandeling) tussen de twee groepen te vergelijken. 2. Vergelijking van de frequenties van een goede late therapeutische respons (behoud van epithelisatie, met totale regressie van infiltratie en geen terugkeer van een huidlaesie) tussen de twee groepen, tot twee jaar. 3. Om de frequentie en ernst van nadelige klinische, laboratorium- en elektrocardiogrameffecten tussen de twee groepen te vergelijken, waarbij wordt gecontroleerd voor leeftijd boven of onder de 60 jaar. 4. Om de tijd in dagen tot de epithelisatie en vermindering van infiltratie van de laesies tussen de twee groepen te vergelijken, volgens de nasale, orofaryngeale of laryngeale locatie.

4. Onderwerpen en methoden.

4. 1. Onderzoeksopzet: Gecontroleerde klinische studie met standaard en alternatieve behandeling, gerandomiseerd, dubbelblind, fase III.

4.2. Beschrijving van de interventies: Meglumine-antimoniaat (Aventis, São Paulo, Brazilië) wordt bewaard en toegediend onder de werkelijke omstandigheden die worden gehanteerd door de gezondheidsdiensten in Brazilië. Bij alle patiënten zal één partij medicatie worden gebruikt. Elke patiënt zal worden opgenomen in een van de twee behandelingsgroepen met meglumine-antimoniaat IM: 1) 20 mg / kg / dag gedurende 30 opeenvolgende dagen. Patiënten met resterende actieve laesies op dag 120 vanaf het begin van de behandeling zullen opnieuw worden behandeld met hetzelfde regime. 2) 5 mg / kg / dag continu tot epithelisatie en resolutie van mucosale infiltratie, met inachtneming van de limiet van 120 dagen behandeling.

Voor het doel van dit onderzoek zal er geen cross-over tussen de groepen plaatsvinden. De gegevens van die patiënten die een definitieve stopzetting van een schema nodig hebben, zullen worden beoordeeld in de groep die werd gerandomiseerd, dwz op intentie om te behandelen.

4.3. Bemonsteringsplan. 4.3.1 Steekproefomvang. De vergelijking van de effectiviteit tussen de twee schema's zal waarschijnlijk de superioriteit van het alternatieve schema (continu lage dosis) aan het licht brengen voor de volgende resultaten: 1) frequentie van goede initiële respons (epithelisatie en resolutie van mucosale infiltratie) op dag 150. 2) frequentie van goede late respons (behoud van epithelisatie en totale regressie van infiltratie) tot 2 jaar.

We hebben rekening gehouden met het significantieniveau van 5% en 80% vermogen om de steekproefomvang te berekenen die nodig is om de groepen te vergelijken. Aanvankelijk zullen in totaal 76 patiënten nodig zijn (38 patiënten in elke groep) om de standaardgroep te vergelijken met de alternatieve groep.

4.4 Toewijzingsstrategie (randomisatie). In aanmerking komende personen die ermee instemmen om deel te nemen (door een geïnformeerde toestemming te ondertekenen) zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen, in volgorde van aankomst, totdat de groepen zijn voltooid.

4.5. Geschiktheidscriteria (zie item: Geschiktheidscriteria). 4.6. Uitkomsten. 4.6.1 Effectiviteit Uitkomst: Definitie: 1. Initiële therapeutische respons - al dan niet volledige epithelisatie van alle laesies tot dag 150. 2. Late therapeutische respons bij mucosale leishmaniasis: behoud van epithelisatie en totale regressie van de infiltratie tot 2 jaar.

4.6.2 Veiligheidsuitkomsten (bijwerkingen): definitie, intensiteit en relatie tot onderzoeksgeneesmiddel. Bijwerkingen (AE) worden beschouwd als alle gebeurtenissen, ongunstig of onverwacht, aangetoond door de onderzoeker of gerapporteerd door de patiënten, beginnend tijdens het gebruik van het geneesmiddel of binnen 30 dagen na het stoppen ervan. Het onderzoek naar AE wordt uitgevoerd door spontane herinnering en ondervraagd door een arts in een gestandaardiseerde vorm om de 10 dagen tijdens de medicatie en op dag 30 na voltooiing van de behandeling. Alle EA moeten worden gecontroleerd totdat ze verdwijnen.

De classificatie van de ernst van bijwerkingen (klinisch, laboratorium en elektrocardiografisch) vindt plaats volgens de "AIDS-tabel voor het beoordelen van de ernst van ongewenste ervaringen bij volwassenen, 1992". Het oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel (= AE) zal door de onderzoeker worden beoordeeld en als volgt worden geclassificeerd: a) Zeker (zeer waarschijnlijk); b) Waarschijnlijk; c) Mogelijk; d) op afstand (waarschijnlijk niet); e) Absoluut niet.

4.7. Medicijnen toegestaan. Er zijn geen beperkingen voor het gebruik van symptomatische medicijnen en voor andere ziekten, behalve die vermeld in de uitsluitingscriteria.

4.8. Beheer van bijwerkingen. De AE wordt genoteerd in de juiste vorm en bevat: een beschrijving van de bijwerking, de intensiteit ervan, de relatie met het onderzochte geneesmiddel, de startdatum, de voltooiingsdatum, de duur en het gevolgde gedrag.

4.9. Maskeren. We kozen ervoor om de metingen van de uitkomsten van belang (effectiviteit) en bijwerkingen (veiligheid) uit te voeren door een arts die niet op de hoogte is van het regime dat door de patiënt wordt gebruikt. Het is bedoeld om meetafwijkingen van de verschillende uitkomsten te minimaliseren volgens het behandelingsregime waartoe elke patiënt behoort. De resultaten van laboratoriumtesten worden geleverd door het klinisch pathologisch laboratorium zonder informatie over de behandelgroep. De beheerder van de database zal de geheimhouding van deze informatie bewaren door de groepen te coderen voor analyse voor de epidemioloog(en).

4.10. Criteria voor definitieve stopzetting van de studiebehandeling: a) Onderbreking veroorzaakt door klinische, laboratorium- of elektrocardiografische AE Graad 4; b) Onderbreking van meer dan 10 dagen toegeschreven aan klinische, laboratorium- of elektrocardiografische bijwerking Graad <3; c) Spontane stopzetting van het gebruik van voorgeschreven medicatie na vijf achtereenvolgende doses, door een fout van de toediening (niet-naleving).

4.11. Criteria voor stopzetting van de studie: a) definitieve onderbreking van de behandeling; b) zwangerschap; c) introductie van immunosuppressieve of potentieel toxische medicijnen; d) bijkomende ziekte, niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, maar met manifestaties gelijk aan of superieur aan klinische graad 3 AE; e) slechte initiële of late therapeutische respons; f) het verlaten van de patiënt om de studie voort te zetten.

4.12. Procedures voor vertrouwelijkheidsonderbreking. De randomisatiecodes die worden gebruikt voor de toewijzing van nummering en toewijzing van patiënten kunnen worden onthuld in gevallen van noodzaak van het onderzoek.

4.13. Bewaken van de studie. De parameters (uitkomsten) van effectiviteit en veiligheid zullen worden bewaakt volgens het tijdschema voor implementatie. De hoofdonderzoeker en coördinatoren begeleiden het veldwerk, controleren op kwaliteitsafwijkingen en dit Protocol. Belangrijke items die moeten worden gecontroleerd: naleving van het protocol (follow-upverliezen worden tot een minimum beperkt door actief zoeken), passende registratie van resultaten en ongewenste voorvallen; geschiktheid van opgeslagen producten; kwaliteit van procedures voor laboratoriumtests; minimalisering van ontbrekende gegevens; periodieke overdracht van gegevens voor gegevensinvoer. Schriftelijke verslagen van het veld worden ter overweging door de commissies bewaard. Ernstige ongewenste voorvallen worden gemeld aan de ethische commissie en wellicht wordt besloten om de test te onderbreken. Externe commissie: er wordt een commissie samengesteld voor externe monitoring van de studie, bestaande uit drie leden, deskundigen op het gebied van de behandeling van leishmaniasis en de uitvoering van klinische onderzoeken. De commissie zal audits uitvoeren van de documentatie en activiteiten die relevant zijn voor de klinische proef, waarbij wordt gecontroleerd op mogelijke protocolonderbrekingen.

4.14 Beheer opslag medicijnen. De ampullen die nodig zijn voor de volledige behandeling van het hele monster worden opgeslagen in IPEC Pharmacy. Een getraind professioneel team zal de patiënten opnemen in het consult van dag 1, volgens de randomisatielijst.

4.15. Gegevensanalyseplan. Data-analyse zal worden uitgevoerd volgens het principe van intention to treat. De gegevens van die patiënten die een definitieve stopzetting van een schema nodig hebben, zullen volgens de groep worden geanalyseerd op wat ze aanvankelijk waren toegewezen, en niet opnieuw worden toegewezen aan een andere groep voor hervatting van de behandeling (geen cross-over tussen de groepen voor de doeleinden van deze studie). We zullen de eenvoudige frequenties van categorische variabelen en maten van centrale tendens en spreiding van continue kwantitatieve variabelen voor elk antimoonschema beschrijven. Het deel van de dichotome uitkomst van aan- of afwezigheid van een goede vroege en late therapeutische respons met het alternatieve regime zal worden vergeleken met het standaard regime door middel van chi-kwadraattest, en de dagen tot de mate van epithelisatie en vermindering van infiltratie van laesies door nasale, orofaryngeale of laryngeale locatie zal worden bestudeerd door middel van overlevingstijdanalyse tussen de twee groepen (log-rank statistiek). Indien nodig wordt gebruik gemaakt van niet-parametrische toetsen. Effectiviteit en veiligheid zullen ook worden geëvalueerd door middel van relatief risico (RR), absolute risicoreductie (ARR) en relatieve risicoreductie (RRR).

5. Ethische overwegingen. 6.1 Risico's en voordelen. Het belangrijkste potentiële voordeel van deze test is de mogelijkheid om het gebruik van lagere doses antimoon te subsidiëren, mogelijk minder giftig en goedkoper. De risico's bestaan ​​uit algemene bijwerkingen, die grondig worden onderzocht en behandeld. Dit project werd voorgelegd aan de Ethics in Research Committee (CEP/IPEC) en de National Ethics in Research Council (CONEP). Alle patiënten ondertekenen een geïnformeerde toestemming die is goedgekeurd door CEP/IPEC. Dit project volgt de aanbevelingen van de Nationale Gezondheidsraad.

5.2. Geïnformeerde toestemming. In duidelijke taal en uitleg over de doelstellingen, risico's, voordelen en het identificeren van de verantwoordelijken voor onderzoek.

6. Verwachte resultaten. We hopen dat de verschillende schema's even effectief zijn en verschillende toxiciteiten hebben.

7. Financiële ondersteuning. Dit project wordt gedeeltelijk ondersteund met fondsen die zijn goedgekeurd door MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.