Basso dosaggio di antimonio nella leishmaniosi mucosale americana

1. Introduzione. Gli antimoniali pentavalenti sono farmaci di prima linea per il trattamento della leishmaniosi. L'OMS e il Ministero della Salute brasiliano raccomandano di trattare i pazienti con leishmaniosi mucosale (ML) o mucocutanea (MCL) con dosi di 20 mg/kg/giorno, per via intramuscolare o endovenosa, per un periodo da tre a quattro settimane. Nel Centro di Riferimento sulla Leishmaniosi - IPEC - FIOCRUZ, la dose di 5mg/kg/giorno IM è risultata efficace e ben tollerata nel trattamento. Il ML viene trattato per 30 giorni continui o intermittenti, in serie di 10 giorni intervallati da periodi di 10 giorni senza farmaci, fino a 12 serie di trattamenti (120 giorni di farmaci), con una minore incidenza di effetti avversi e minori tassi di abbandono del trattamento. L'evoluzione delle lesioni è solitamente simile a quella osservata con il trattamento continuo. In tutti i casi i pazienti devono essere monitorati con esame clinico, elettrocardiogramma, emocromo, funzionalità epatica, test renali e pancreatici. Si possono osservare alcuni effetti collaterali, sebbene non comportino necessariamente l'interruzione del trattamento: artralgia, mialgia, anoressia, dolore addominale, eruzione cutanea, febbre, mal di testa, edema e herpes zoster. Le anomalie elettrocardiografiche più frequenti sono i disturbi del ritmo cardiaco e della ripolarizzazione ventricolare: appiattimento o inversione dell'onda T e corretto allargamento dello spazio QT.
2. Sfondo: Idealmente, i regimi terapeutici antimoniati più appropriati dovrebbero essere stabiliti per ciascuna area endemica, in base alla loro efficacia e tossicità, senza ignorare le difficoltà di somministrazione e il costo. Il trattamento di ML o MCL deve raggiungere la guarigione delle lesioni della mucosa e la prevenzione di gravi cicatrici dei tessuti della mucosa e conseguenti disabilità. Il riconoscimento, la raccomandazione e l'accettazione di nuovi regimi dovrebbero essere preceduti dalla dimostrazione della loro superiorità rispetto ai trattamenti attualmente raccomandati. Miriamo a confrontare l'efficacia e la sicurezza tra gli schemi di trattamento con antimoniato di meglumina attualmente raccomandati in Brasile per il trattamento dell'ATL e uno schema alternativo con basse dosi di antimonio.

3. Obiettivi. 3.1. Obiettivo generale. Confrontare l'efficacia e la sicurezza di meglumina antimoniato alla dose di 20 mg/kg/die per 30 giorni o 5 mg continuativi fino a 120 giorni, nel trattamento di pazienti con ML o MCL.

   3.2. Obiettivi specifici. 1. Confrontare le frequenze di epitelizzazione e riduzione dell'infiltrazione mucosale (valutate ai giorni 30, 120, 150 dall'inizio del trattamento) tra i due gruppi. 2. Confrontare le frequenze di buona risposta terapeutica tardiva (mantenimento dell'epitelizzazione, con regressione totale dell'infiltrazione e nessuna ricomparsa di una lesione cutanea) tra i due gruppi, fino a due anni. 3. Confrontare la frequenza e la gravità degli effetti avversi clinici, di laboratorio ed elettrocardiografici tra i due gruppi, controllando per età superiore o inferiore a 60 anni. 4. Confrontare il tempo in giorni fino all'epitelizzazione e alla riduzione dell'infiltrazione delle lesioni tra i due gruppi, a seconda della localizzazione nasale, orofaringea o laringea.

4. Materie e metodi.

4. 1. Disegno dello studio: studio clinico controllato con trattamento standard e alternativo, randomizzato, in doppio cieco, fase III.

4.2. Descrizione degli interventi: L'antimoniato di meglumina (Aventis, São Paulo, Brasile) è immagazzinato e somministrato nelle condizioni effettive impiegate dai servizi sanitari in Brasile. In tutti i pazienti verrà utilizzato un unico lotto di farmaci. Ogni paziente sarà incluso in uno dei due gruppi di trattamento con antimoniato di meglumina IM: 1) 20 mg / kg / die per 30 giorni continuativi. I pazienti con lesioni attive residue nel giorno 120 dall'inizio del trattamento saranno ritrattati con lo stesso regime. 2) 5mg/kg/die continuativi fino alla epitelizzazione e risoluzione dell'infiltrazione mucosale, rispettando il limite di 120 giorni di trattamento.

Non ci sarà alcun incrocio tra i gruppi ai fini di questo studio. I dati di quei pazienti che richiedono l'interruzione permanente di uno schema saranno valutati nel gruppo che è stato randomizzato, cioè per intenzione di trattare.

4.3. Piano di campionamento. 4.3.1 Dimensione del campione. Il confronto dell'efficacia tra i due schemi rivelerà probabilmente la superiorità dello schema alternativo (bassa dose continua) per i seguenti risultati: 1) frequenza di buona risposta iniziale (epitelizzazione e risoluzione dell'infiltrazione della mucosa) al giorno 150. 2) frequenza di buona risposta tardiva (mantenimento dell'epitelizzazione e regressione totale dell'infiltrazione) fino a 2 anni.

Abbiamo considerato il livello di significatività del 5% e dell'80% di potenza per calcolare le dimensioni del campione necessarie per confrontare i gruppi. Inizialmente, sarà richiesto un totale di 76 pazienti (38 pazienti in ciascun gruppo) per confrontare il gruppo standard con il gruppo alternativo.

4.4 Strategia di allocazione (randomizzazione). I soggetti idonei che accettano di partecipare (firmando un consenso informato) saranno assegnati in modo casuale ad uno dei due gruppi di trattamento, secondo l'ordine di arrivo, fino al completamento dei gruppi.

4.5. Criteri di ammissibilità (vedi punto: Criteri di ammissibilità). 4.6. Risultati. 4.6.1 Efficacia Risultato: Definizione: 1. Risposta terapeutica iniziale - presenza o meno di completa epitelizzazione di tutte le lesioni fino al giorno 150. 2. Risposta terapeutica tardiva nella leishmaniosi mucosale: mantenimento dell'epitelizzazione e regressione totale dell'infiltrazione fino a 2 anni.

4.6.2 Risultati di sicurezza (eventi avversi): definizione, intensità e relazione con il farmaco in studio. Gli eventi avversi (AE) sono considerati eventi avversi o inattesi, evidenziati dallo sperimentatore o riportati dai pazienti, che iniziano durante l'uso del farmaco o entro 30 giorni dopo l'interruzione. L'indagine sull'AE sarà effettuata mediante richiamo spontaneo e interrogata da un medico in forma standardizzata ogni 10 giorni durante il trattamento e nel giorno 30 dopo il completamento del trattamento. Tutti gli EA dovrebbero essere monitorati fino alla loro scomparsa.

La classificazione della gravità degli eventi avversi (clinici, di laboratorio ed elettrocardiografici) avverrà secondo "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". La relazione causale con il farmaco in studio (= AE) sarà valutata dallo sperimentatore e classificata come segue: a) Definita (altamente probabile); b) probabile; c) Possibile; d) Remoto (probabilmente no); e) Assolutamente no.

4.7. Farmaci consentiti. Non ci saranno restrizioni sull'uso di farmaci sintomatici e per altre malattie ad eccezione di quelle elencate nei criteri di esclusione.

4.8. Gestione degli effetti avversi. L'EA sarà annotato in apposito modulo e dovrà contenere: una descrizione dell'effetto avverso, la sua intensità, la relazione con il farmaco indagato, la data di inizio, la data di completamento, la durata e la condotta adottata.

4.9. Mascheramento. Abbiamo scelto di eseguire le misurazioni degli esiti di interesse (efficacia) e degli eventi avversi (sicurezza) da un medico che non è a conoscenza di quale sia il regime utilizzato dal paziente. Ha lo scopo di ridurre al minimo i bias di misurazione dei diversi risultati in base al regime di trattamento a cui appartiene ciascun paziente. I risultati dei test di laboratorio sono forniti dal laboratorio di patologia clinica senza informazioni sul gruppo di trattamento. Il gestore del database manterrà la segretezza di queste informazioni codificando i gruppi per l'analisi per l'epidemiologo/i.

4.10. Criteri per l'interruzione definitiva del trattamento in studio: a) interruzione causata da eventi avversi clinici, di laboratorio o elettrocardiografici di grado 4; b) interruzione superiore a 10 giorni attribuita a evento avverso clinico, di laboratorio o elettrocardiografico di Grado <3; c) Cessazione spontanea dell'uso del farmaco prescritto oltre le cinque dosi consecutive, per colpa della somministrazione (inosservanza).

4.11. Criteri per l'interruzione dello studio: a) interruzione definitiva del trattamento; b) gravidanza; c) introduzione di farmaci immunosoppressori o potenzialmente tossici; d) malattia intercorrente, non correlata al farmaco in studio, ma con manifestazioni equivalenti o superiori all'AE di grado clinico 3; e) scarsa risposta terapeutica iniziale o tardiva; f) abbandono del paziente per continuare lo studio.

4.12. Le procedure per la riservatezza si rompono. I codici di randomizzazione utilizzati per l'assegnazione della numerazione e l'assegnazione dei pazienti possono essere rivelati in casi di necessità dello studio.

4.13. Monitoraggio dello studio. I parametri (outcome) di efficacia e sicurezza saranno monitorati secondo il calendario di attuazione. Il ricercatore principale ei coordinatori supervisioneranno il lavoro sul campo, controllando la deviazione della qualità e il presente protocollo. Elementi importanti da monitorare: adesione al protocollo (le perdite di follow-up saranno ridotte al minimo attraverso la ricerca attiva), registrazioni appropriate degli esiti e degli eventi avversi; adeguatezza dei prodotti stoccati; qualità delle procedure per i test di laboratorio; minimizzazione dei dati mancanti; invio periodico dei dati per il data entry. I rapporti scritti sul campo saranno conservati per essere esaminati dai comitati. Gli eventi avversi gravi saranno segnalati al Comitato Etico e forse verrà presa la decisione di interrompere il test. Comitato esterno: deve essere costituito un comitato di sorveglianza esterna della sperimentazione, composto da tre membri, esperti nella cura della leishmaniosi e nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche. Il comitato effettuerà audit della documentazione e delle attività rilevanti per la sperimentazione clinica, controllando eventuali interruzioni del protocollo.

4.14 Controllo della conservazione dei farmaci. Le fiale necessarie per il trattamento completo dell'intero campione saranno conservate nella farmacia IPEC. Un team di professionisti qualificati includerà i pazienti, nella consultazione del primo giorno, seguendo l'elenco di randomizzazione.

4.15. Piano di analisi dei dati. L'analisi dei dati sarà effettuata seguendo il principio dell'intenzione di trattare. I dati di quei pazienti che richiedono l'interruzione definitiva di un regime saranno analizzati in base al gruppo per quanto inizialmente assegnato, non essendo riassegnati ad un altro gruppo alla ripresa del trattamento (nessun incrocio tra i gruppi ai fini di questo studio). Descriveremo le frequenze semplici delle variabili categoriali e le misure di tendenza centrale e dispersione delle variabili quantitative continue per ogni schema di antimonio. La proporzione di esito dicotomico di presenza o assenza di buona risposta terapeutica precoce e tardiva con il regime alternativo sarà confrontata con quella standard attraverso il test chi-quadrato e i giorni fino all'entità dell'epitelizzazione e alla riduzione dell'infiltrazione delle lesioni per via nasale, la localizzazione orofaringea o laringea sarà studiata attraverso l'analisi del tempo di sopravvivenza tra i due gruppi (statistica log-rank). Se necessario, verranno utilizzati test non parametrici. L'efficacia e la sicurezza saranno valutate anche attraverso il rischio relativo (RR), la riduzione del rischio assoluto (ARR) e la riduzione del rischio relativo (RRR).

5. Considerazioni etiche. 6.1 Rischi e benefici. Il principale vantaggio potenziale di questo test è la possibilità di sovvenzionare l'uso di dosi inferiori di antimonio, potenzialmente meno tossiche e meno costose. I rischi consistono in eventi avversi generali, che saranno attentamente esaminati e trattati. Questo progetto è stato presentato al Comitato per l'etica nella ricerca (CEP/IPEC) e al Consiglio nazionale per l'etica nella ricerca (CONEP). Tutti i pazienti firmano un consenso informato approvato da CEP/IPEC. Questo progetto segue le raccomandazioni del Consiglio Sanitario Nazionale.

5.2. Consenso informato. Con un linguaggio semplice e spiegando gli obiettivi, i rischi, i benefici e individuando i responsabili della ricerca.

6. Risultati attesi. Ci auguriamo che i diversi schemi siano equivalenti in termini di efficacia e con diverse tossicità.

7. Sostegno finanziario. Questo progetto è sostenuto in parte con fondi approvati da MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.