Alhainen antimoniannostus amerikkalaisessa limakalvoleishmaniaasissa

1. Johdanto. Pentavalenttiset antimonilääkkeet ovat ensisijaisia ​​lääkkeitä leishmaniaasin hoitoon. WHO ja Brasilian terveysministeriö suosittelevat limakalvo- (ML) tai mukokutaanista leishmaniaasia (MCL) sairastavien potilaiden hoitoa annoksilla 20 mg/kg/vrk lihakseen tai laskimoon 3–4 viikon ajan. Leishmaniaasin referenssikeskuksessa - IPEC - FIOCRUZ, annos 5 mg/kg/vrk IM on ollut tehokas ja hyvin siedetty hoidossa. ML:ää hoidetaan 30 yhtäjaksoista tai jaksoittaista päivää, 10 päivän sarjoina, jotka välissä ovat 10 päivän jaksot ilman lääkitystä, jopa 12 hoitosarjaa (120 lääkityspäivää), jolloin haittavaikutusten ilmaantuvuus on pienempi ja hoidon keskeyttämisprosentti on pienempi. Leesioiden kehitys on yleensä samanlaista kuin jatkuvassa hoidossa havaittu. Kaikissa tapauksissa potilaita on seurattava kliinisen tutkimuksen, EKG:n, verenkuvan, maksan toiminnan, munuais- ja haimakokeiden avulla. Joitakin sivuvaikutuksia voidaan havaita, vaikka ne eivät välttämättä johda hoidon keskeyttämiseen: nivelkipu, lihaskipu, ruokahaluttomuus, vatsakipu, ihottuma, kuume, päänsärky, turvotus ja herpes zoster. Yleisimpiä elektrokardiografisia poikkeavuuksia ovat sydämen rytmi ja kammioiden repolarisaatiohäiriöt: T-aallon litistyminen tai inversio ja korjattu QT-avaruuden laajeneminen.
2. Tausta: Ihannetapauksessa kullekin endeemiselle alueelle tulisi laatia sopivimmat antimoniaattihoito-ohjelmat niiden tehokkuuden ja toksisuuden perusteella ottamatta huomioon antovaikeuksia ja kustannuksia. ML:n tai MCL:n hoidossa on saavutettava limakalvovaurioiden paraneminen ja limakalvokudosten vakavien arpeutumisen ja niistä johtuvien vammojen ehkäisy. Ennen uusien hoito-ohjelmien tunnustamista, suosittamista ja hyväksymistä on osoitettava, että ne ovat parempia nykyisiin suositeltuihin hoitoihin verrattuna. Pyrimme vertaamaan tehokkuutta ja turvallisuutta Brasiliassa tällä hetkellä ATL:n hoitoon suositelluilla meglumiiniantimoniaatilla ja vaihtoehtoisella menetelmällä, jossa antimoniannos on pieni.

3. Tavoitteet. 3.1. Yleinen tavoite. Meglumiiniantimoniaatin tehokkuuden ja turvallisuuden vertaaminen annoksella 20 mg/kg/vrk 30 päivän ajan tai 5 mg yhtäjaksoisesti 120 päivään asti ML- tai MCL-potilaiden hoidossa.

   3.2. Erityistavoitteet. 1. Epitelisoitumisen ja limakalvon infiltraation vähenemisen (arvioituna 30., 120., 150. päivänä hoidon alusta) esiintymistiheyden vertaamiseksi näiden kahden ryhmän välillä. 2. Vertaa hyvän myöhäisen terapeuttisen vasteen esiintymistiheyttä (epiteliaation ylläpito, infiltraation täydellinen regressio eikä ihovaurion uusiutumista) kahden ryhmän välillä, enintään kahden vuoden ajan. 3. Vertaa haitallisten kliinisten, laboratorio- ja EKG-vaikutusten esiintymistiheyttä ja vakavuutta näiden kahden ryhmän välillä 60-vuotiaiden ja yli 60 vuoden ikäisten osalta. 4. Vertaa aikaa päivinä leesioiden epiteelisoitumiseen ja tunkeutumisen vähenemiseen kahden ryhmän välillä nenän, suunielun tai kurkunpään sijainnin mukaan.

4. Aiheet ja menetelmät.

4. 1. Tutkimussuunnitelma: Kontrolloitu kliininen tutkimus standardi- ja vaihtoehtohoidolla, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vaihe III.

4.2. Toimenpiteiden kuvaus: Meglumiiniantimoniaattia (Aventis, São Paulo, Brasilia) varastoidaan ja hoidetaan Brasilian terveyspalvelujen todellisissa olosuhteissa. Kaikilla potilailla käytetään yhtä lääkeerää. Jokainen potilas sisällytetään toiseen kahdesta hoitoryhmästä meglumiiniantimoniaatilla IM: 1) 20 mg/kg/vrk 30 yhtäjaksoisena päivänä. Potilaita, joilla on jäljellä aktiivisia vaurioita 120. päivänä hoidon aloittamisesta, hoidetaan uudelleen samalla hoito-ohjelmalla. 2) 5 mg/kg/vrk yhtäjaksoisesti epitelisoitumiseen ja limakalvon tunkeutumisen häviämiseen asti, 120 päivän hoidon rajaa noudattaen.

Tässä tutkimuksessa ryhmien välillä ei tehdä ylitystä. Niiden potilaiden tiedot, jotka tarvitsevat hoidon pysyvän keskeyttämisen, arvioidaan satunnaistetussa ryhmässä, eli hoitoaikojen perusteella.

4.3. Näytteenottosuunnitelma. 4.3.1 Näytteen koko. Tehokkuuden vertailu näiden kahden järjestelmän välillä paljastaa todennäköisesti vaihtoehtoisen järjestelmän (jatkuva pieni annos) paremmuuden seuraavissa tuloksissa: 1) hyvän alkuvasteen esiintymistiheys (epitelisaatio ja limakalvon infiltraation häviäminen) päivänä 150. 2) hyvän myöhäisen vasteen esiintymistiheys (epiteliaation ylläpito ja infiltraation täydellinen regressio) enintään 2 vuoden ajan.

Otimme huomioon 5 %:n ja 80 %:n tehon merkitsevyystason laskeaksemme ryhmien vertailuun tarvittavat otoskoot. Aluksi vaaditaan yhteensä 76 potilasta (38 potilasta kussakin ryhmässä) vertaamaan standardiryhmää vaihtoehtoiseen ryhmään.

4.4 Jakostrategia (satunnaistaminen). Osallistumiskelpoiset henkilöt, jotka suostuvat osallistumaan (allekirjoittamalla tietoisen suostumuksen), jaetaan satunnaisesti toiseen hoitoryhmään saapumisjärjestyksen mukaan ryhmien valmistumiseen saakka.

4.5. Kelpoisuuskriteerit (katso kohta: Kelpoisuuskriteerit). 4.6. Tulokset. 4.6.1 Tehokkuuden tulos: Määritelmä: 1. Alkuperäinen terapeuttinen vaste – kaikkien leesioiden täydellinen epitelisaatio tai ei 150 päivään asti. 2. Myöhäinen terapeuttinen vaste limakalvoleishmaniaasissa: epiteliaation ylläpito ja infiltraation täydellinen regressio enintään 2 vuoden ajan.

4.6.2 Turvallisuus Tulokset (haittatapahtumat): määritelmä, intensiteetti ja suhde tutkimuslääkkeeseen. Haittavaikutuksina (AE) pidetään kaikkia tutkijan osoittamia tai potilaiden ilmoittamia haitallisia tai odottamattomia tapahtumia, jotka alkavat lääkkeen käytön aikana tai 30 päivän kuluessa sen lopettamisesta. AE-tutkimus tehdään spontaanisti palauttamalla ja lääkärin tiedustella standardoidussa muodossa 10 päivän välein lääkityksen aikana ja 30 päivänä hoidon päättymisen jälkeen. Kaikkia EA:ta tulee tarkkailla niiden katoamiseen asti.

Haittavaikutusten vakavuuden luokittelu (kliininen, laboratorio- ja elektrokardiografinen) tapahtuu "AIDS-taulukon aikuisten haitallisten kokemusten vakavuuden arvioimiseksi, 1992" mukaisesti. Tutkija arvioi syy-yhteyden tutkimuslääkkeeseen (= AE) ja luokittelee se seuraavasti: a) selvä (erittäin todennäköinen); b) Todennäköinen; c) mahdollista; d) Kaukosäädin (todennäköisesti ei); e) Ei todellakaan.

4.7. Lääkkeet sallittu. Oireisten lääkkeiden ja muiden sairauksien, paitsi poissulkemiskriteereissä mainittujen sairauksien, käyttöön ei tule rajoituksia.

4.8. Haittavaikutusten hallinta. AE merkitään asianmukaisessa muodossa, ja se sisältää: kuvauksen haittavaikutuksesta, sen voimakkuudesta, suhteesta tutkittavaan lääkkeeseen, aloituspäivämäärän, päättymispäivän, keston ja käyttäytymisen.

4.9. Naamiointi. Valitsimme, että kiinnostavien tulosten (tehokkuus) ja haittatapahtumien (turvallisuus) mittaukset suorittaa lääkäri, joka ei ole tietoinen potilaan käyttämästä hoito-ohjelmasta. Sen tarkoituksena on minimoida eri tulosten mittausharha sen hoito-ohjelman mukaan, johon kukin potilas kuuluu. Laboratoriokokeiden tulokset toimittaa kliinisen patologian laboratorio ilman hoitoryhmätietoja. Tietokannan ylläpitäjä säilyttää näiden tietojen salassapitoisuuden koodaamalla ryhmät analysoitavaksi epidemiologi(e)ille.

4.10. Kriteerit tutkimushoidon lopulliselle keskeyttämiselle: a) Keskeytys kliinisen, laboratorio- tai elektrokardiografisen AE:n aste 4 vuoksi; b) Yli 10 päivän keskeytys, joka johtuu kliinisestä, laboratorio- tai elektrokardiografisesta haittatapahtumasta, aste <3; c) Määrättyjen lääkkeiden käytön spontaani lopettaminen yli viiden peräkkäisen annoksen antamisen syyn vuoksi (sääntöjen noudattamatta jättäminen).

4.11. Kriteerit tutkimuksen keskeyttämiselle: a) hoidon lopullinen keskeyttäminen; b) raskaus; c) immunosuppressiivisten tai mahdollisesti toksisten lääkkeiden käyttöönotto; d) väliaikainen sairaus, joka ei liity tutkimuslääkkeeseen, mutta jonka ilmenemismuodot vastaavat tai paremmat kuin kliinisen asteen 3 AE; e) huono alkuperäinen tai myöhäinen terapeuttinen vaste; f) potilaan hylkääminen tutkimuksen jatkamiseksi.

4.12 Menettelyt luottamuksellisuuden taukoa varten. Numeroinnissa ja potilaiden allokoinnissa käytetyt satunnaiskoodit voidaan paljastaa tutkimuksen tarpeellisuudessa.

4.13. Tutkimuksen seuranta. Tehokkuus- ja turvallisuusparametreja (tuloksia) seurataan toteutusaikataulun mukaisesti. Päätutkija ja koordinaattorit valvovat kenttätyötä, valvoen laatupoikkeamien ja tätä pöytäkirjaa. Tärkeitä seurattavia seikkoja: pöytäkirjan noudattaminen (seurantahäviöt minimoidaan aktiivisella haulla), asianmukaiset tiedot tuloksista ja haittatapahtumista; varastoitujen tuotteiden riittävyys; laboratoriotestien menettelyjen laatu; puuttuvien tietojen minimointi; säännöllinen tietojen siirto tietojen syöttämistä varten. Kentän kirjalliset raportit säilytetään valiokuntien käsiteltäväksi. Vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan eettiselle toimikunnalle ja mahdollisesti tehdään päätös testin keskeyttämisestä. Ulkopuolinen komitea: perustetaan tutkimuksen ulkopuolinen seurantakomitea, joka koostuu kolmesta jäsenestä, leishmaniaasin hoidon ja kliinisten tutkimusten suorittamisen asiantuntijoista. Komitea suorittaa kliinisen tutkimuksen dokumentaation ja toimintojen auditointeja ja valvoo mahdollisia protokollakatkoja.

4.14 Lääkkeiden varastoinnin valvonta. Koko näytteen täydelliseen käsittelyyn tarvittavat ampullit säilytetään IPEC Pharmacyssa. Koulutettu ammattitiimi ottaa potilaat mukaan 1. päivän konsultaatioon satunnaistusluettelon mukaisesti.

4.15. Tietojen analysointisuunnitelma. Tietojen analysointi suoritetaan hoitoaikomusperiaatteen mukaisesti. Niiden potilaiden tiedot, jotka tarvitsevat hoidon pysyvän keskeyttämisen, analysoidaan ryhmän mukaan, mitä heille oli alun perin osoitettu, eikä heitä siirretä toiseen ryhmään hoidon jatkamista varten (ei vuorottelua ryhmien välillä). tästä tutkimuksesta). Kuvaamme kategoristen muuttujien yksinkertaiset frekvenssit ja jatkuvien kvantitatiivisten muuttujien keskeisten trendien ja hajonnan mittaukset kullekin antimonikaaviolle. Hyvän varhaisen ja myöhäisen terapeuttisen vasteen olemassaolon tai puuttumisen kaksijakoisten tulosten osuutta vaihtoehtoisella hoito-ohjelmalla verrataan standardiin khin neliötestin avulla ja päiviä, jotka ovat kuluneet epiteelisoitumisen laajuuteen ja leesioiden nenän kautta tapahtuvan tunkeutumisen vähenemiseen, suunnielun tai kurkunpään sijaintia tutkitaan selviytymisaika-analyysin avulla näiden kahden ryhmän välillä (log-rank-tilasto). Tarvittaessa käytetään ei-parametrisia testejä. Tehokkuutta ja turvallisuutta arvioidaan myös suhteellisella riskillä (RR), absoluuttisen riskin vähentämisellä (ARR) ja suhteellisen riskin vähentämisellä (RRR).

5. Eettiset näkökohdat. 6.1 Riskit ja hyödyt. Tämän testin suurin mahdollinen hyöty on mahdollisuus tukea pienempien antimoniannosten käyttöä, mikä on mahdollisesti vähemmän myrkyllistä ja halvempaa. Riskit koostuvat yleisistä haittatapahtumista, jotka tutkitaan ja hoidetaan perusteellisesti. Tämä projekti toimitettiin Ethics in Research Committeelle (CEP/IPEC) ja National Ethics in Research Councilille (CONEP). Kaikki potilaat allekirjoittavat CEP/IPEC:n hyväksymän tietoisen suostumuksen. Tämä hanke noudattaa Kansallisen terveysneuvoston suosituksia.

5.2. Tietoinen suostumus. Selkeällä kielellä selittämällä tavoitteet, riskit, hyödyt ja tunnistamalla tutkimuksen vastuulliset.

6. Odotetut tulokset. Toivomme, että erilaiset järjestelmät ovat teholtaan samanlaisia ​​ja niiden myrkyllisyydet vaihtelevat.

7. Taloudellinen tuki. Tätä hanketta tuetaan osittain MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 hyväksymillä varoilla.