Dosis bajas de antimonial en la leishmaniasis mucosa americana

1. Introducción. Los antimoniales pentavalentes son fármacos de primera línea para el tratamiento de la leishmaniasis. La OMS y el Ministerio de Salud de Brasil recomiendan tratar a los pacientes con leishmaniasis mucosa (LM) o mucocutánea (MCL) con dosis de 20 mg/kg/día, por vía intramuscular o intravenosa, por un período de tres a cuatro semanas. En el Centro de Referencia en Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ, la dosis de 5mg/kg/día IM ha sido efectiva y bien tolerada en el tratamiento. La LM se trata durante 30 días continuos o intermitentes, en series de 10 días intercalados con periodos de 10 días sin medicación, hasta 12 series de tratamiento (120 días de medicación), con menor incidencia de efectos adversos y menores tasas de abandono del tratamiento. La evolución de las lesiones suele ser similar a la observada con el tratamiento continuado. En todos los casos, los pacientes deben ser monitoreados con examen clínico, electrocardiograma, hemograma, función hepática, pruebas renales y pancreáticas. Se pueden observar algunos efectos secundarios, aunque no necesariamente conducen a la suspensión del tratamiento: artralgias, mialgias, anorexia, dolor abdominal, exantema, fiebre, cefalea, edema y herpes zoster. Las anomalías electrocardiográficas más frecuentes son las alteraciones del ritmo cardíaco y de la repolarización ventricular: aplanamiento o inversión de la onda T y ensanchamiento del espacio QT corregido.
2. Antecedentes: Idealmente, se deben establecer los esquemas terapéuticos de antimoniatos más apropiados para cada área endémica, en función de su eficacia y toxicidad, sin desconocer las dificultades de administración y costo. El tratamiento de ML o MCL debe lograr la curación de las lesiones de la mucosa y la prevención de la cicatrización severa de los tejidos de la mucosa y las consiguientes discapacidades. El reconocimiento, la recomendación y la aceptación de nuevos regímenes deben estar precedidos por la demostración de su superioridad frente a los tratamientos actualmente recomendados. Nuestro objetivo es comparar la efectividad y la seguridad entre esquemas de tratamiento con antimoniato de meglumina actualmente recomendados en Brasil para el tratamiento de ATL y un esquema alternativo con dosis bajas de antimonio.

3. Objetivos. 3.1. Objetivo general. Comparar la efectividad y seguridad del antimoniato de meglumina a dosis de 20 mg/kg/día por 30 días o 5 mg continuos hasta por 120 días, en el tratamiento de pacientes con LM o LCM.

   3.2. Objetivos específicos. 1. Comparar las frecuencias de epitelización y reducción de la infiltración mucosa (evaluadas los días 30, 120, 150 desde el inicio del tratamiento) entre los dos grupos. 2. Comparar las frecuencias de buena respuesta terapéutica tardía (mantenimiento de la epitelización, con regresión total de la infiltración y sin reaparición de lesión cutánea) entre los dos grupos, hasta dos años. 3. Comparar la frecuencia y severidad de los efectos adversos clínicos, de laboratorio y electrocardiográficos entre los dos grupos, controlando por edad mayor o menor de 60 años. 4. Comparar el tiempo en días hasta la epitelización y reducción de la infiltración de las lesiones entre los dos grupos, según la localización nasal, orofaríngea o laríngea.

4. Sujetos y métodos.

4. 1. Diseño del estudio: Ensayo clínico controlado con tratamiento estándar y alternativo, aleatorizado, doble ciego, fase III.

4.2. Descripción de las intervenciones: El antimoniato de meglumina (Aventis, São Paulo, Brasil) se almacena y ministra en las condiciones reales empleadas por los servicios de salud en Brasil. Se utilizará un único lote de medicación en todos los pacientes. Cada paciente será incluido en uno de dos grupos de tratamiento con antimoniato de meglumina IM: 1) 20mg/kg/día durante 30 días continuos. Los pacientes con lesiones activas remanentes en el día 120 desde el inicio del tratamiento serán retratados con el mismo régimen. 2) 5 mg/kg/día continuos hasta la epitelización y resolución de la infiltración mucosa, respetando el límite de 120 días de tratamiento.

No habrá cruce entre los grupos para el propósito de este estudio. Los datos de aquellos pacientes que requieran la suspensión definitiva de un esquema se evaluarán en el grupo que fueron aleatorizados, es decir, por intención de tratar.

4.3. Plan de muestreo. 4.3.1 Tamaño de la muestra. La comparación de la efectividad entre los dos esquemas probablemente revelará la superioridad del esquema alternativo (dosis baja continua) para los siguientes resultados: 1) frecuencia de buena respuesta inicial (epitelización y resolución de la infiltración mucosa) en el día 150. 2) frecuencia de buena respuesta tardía (mantenimiento de la epitelización y regresión total de la infiltración) hasta 2 años.

Se consideró el nivel de significación del 5% y el 80% de poder para calcular los tamaños de muestra necesarios para comparar los grupos. Inicialmente, se requerirá un total de 76 pacientes (38 pacientes en cada grupo) para comparar el grupo estándar con el grupo alternativo.

4.4 Estrategia de asignación (aleatorización). Las personas elegibles que acepten participar (mediante la firma de un consentimiento informado) serán asignadas aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento, según el orden de llegada, hasta completar los grupos.

4.5. Criterios de Elegibilidad (ver ítem: Criterios de Elegibilidad). 4.6. Resultados. 4.6.1 Resultado de efectividad: Definición: 1. Respuesta terapéutica inicial - presencia o no de epitelización completa de todas las lesiones hasta el día 150. 2. Respuesta terapéutica tardía en leishmaniasis mucosas: mantenimiento de la epitelización y regresión total de la infiltración hasta 2 años.

4.6.2 Resultados de seguridad (eventos adversos): definición, intensidad y relación con el fármaco del estudio. Se considera evento adverso (EA) todo evento, adverso o inesperado, evidenciado por el investigador o informado por los pacientes, iniciado durante el uso del medicamento o dentro de los 30 días posteriores a su suspensión. La pesquisa de EA se hará por recuerdo espontáneo y cuestionado por un médico en forma estandarizada cada 10 días durante la medicación y en el día 30 después de finalizado el tratamiento. Todos los EA deben ser monitoreados hasta su desaparición.

La clasificación de la severidad de los eventos adversos (clínicos, de laboratorio y electrocardiográficos) se realizará de acuerdo a la “AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992”. El investigador evaluará la relación causal con el fármaco del estudio (= EA) y la clasificará de la siguiente manera: a) Definitiva (Muy probable); b) Probable; c) Posible; d) Remoto (Probablemente no); e) Definitivamente no.

4.7. Medicamentos permitidos. No habrá restricciones en el uso de medicamentos sintomáticos y para otras enfermedades excepto las enumeradas en los criterios de exclusión.

4.8. Manejo de efectos adversos. El EA se anotará en el formulario correspondiente y deberá contener: descripción del efecto adverso, su intensidad, relación con el fármaco investigado, fecha de inicio, fecha de finalización, duración y conducta adoptada.

4.9. Enmascaramiento. Optamos por realizar las mediciones de resultados de interés (efectividad) y eventos adversos (seguridad) por un médico que no conoce cuál es el régimen utilizado por el paciente. Se pretende minimizar los sesgos de medición de los diferentes desenlaces según el régimen de tratamiento al que pertenezca cada paciente. Los resultados de las pruebas de laboratorio son proporcionados por el laboratorio de patología clínica sin información sobre el grupo de tratamiento. El administrador de la base de datos preservará el secreto de esta información mediante la codificación de los grupos de análisis para el (los) epidemiólogo(s).

4.10. Criterios para la interrupción definitiva del tratamiento del estudio: a) Interrupción motivada por EA grado 4 clínico, de laboratorio o electrocardiográfico; b) Interrupción superior a 10 días atribuida a evento adverso clínico, de laboratorio o electrocardiográfico Grado <3; c) El cese espontáneo del uso de la medicación prescrita más allá de cinco dosis consecutivas, por culpa de la administración (incumplimiento).

4.11. Criterios para la retirada del estudio: a) interrupción definitiva del tratamiento; b) embarazo; c) introducción de fármacos inmunosupresores o potencialmente tóxicos; d) enfermedad intercurrente, no relacionada con el fármaco del estudio, pero con manifestaciones equivalentes o superiores al EA clínico de grado 3; e) pobre respuesta terapéutica inicial o tardía; f) abandono del paciente para continuar el estudio.

4.12. Procedimientos de ruptura de la confidencialidad. Los códigos de aleatorización utilizados para la asignación de numeración y asignación de pacientes pueden revelarse en casos de necesidad del estudio.

4.13. Seguimiento del estudio. Los parámetros (resultados) de eficacia y seguridad serán monitoreados de acuerdo al cronograma de implementación. El investigador principal y los coordinadores supervisarán el trabajo de campo, controlando la desviación de calidad y este Protocolo. Puntos importantes a monitorear: adhesión al Protocolo (las pérdidas de seguimiento se minimizarán a través de la búsqueda activa), registros apropiados de resultados y eventos adversos; adecuación de los productos almacenados; calidad de los procedimientos para las pruebas de laboratorio; minimización de datos faltantes; transmisión periódica de datos para la entrada de datos. Los informes escritos de campo se conservarán para su consideración por los comités. Los eventos adversos graves se informarán al Comité de Ética y quizás se tome la decisión de interrumpir la prueba. Comité Externo: se constituirá un comité de seguimiento externo del ensayo, formado por tres miembros, expertos en el tratamiento de la leishmaniasis y ejecución de ensayos clínicos. El comité realizará auditorías de la documentación y actividades relevantes para el ensayo clínico, controlando posibles rupturas del protocolo.

4.14 Control de almacenamiento de medicamentos. Las ampollas necesarias para el tratamiento completo de toda la muestra se almacenarán en la Farmacia IPEC. Un equipo profesional capacitado incluirá a los pacientes, en la consulta del día 1, siguiendo la lista de aleatorización.

4.15. Plan de Análisis de Datos. El análisis de los datos se realizará siguiendo el principio de intención de tratar. Los datos de aquellos pacientes que requieran la suspensión definitiva de un esquema serán analizados de acuerdo al grupo para el que habían sido asignados inicialmente, no siendo reasignados a otro grupo para la reanudación del tratamiento (sin cruce entre los grupos a los efectos de este estudio). Describiremos las frecuencias simples de las variables categóricas y las medidas de tendencia central y dispersión de las variables cuantitativas continuas para cada esquema de antimonio. La proporción de resultado dicotómico de presencia o ausencia de buena respuesta terapéutica temprana y tardía con el régimen alternativo se comparará con el estándar mediante la prueba de chi-cuadrado, y los días hasta el grado de epitelización y reducción de la infiltración de lesiones por vía nasal, Se estudiará la localización orofaríngea o laríngea mediante el análisis del tiempo de supervivencia entre los dos grupos (estadística log-rank). Si es necesario, se utilizarán pruebas no paramétricas. La eficacia y la seguridad también se evaluarán a través del riesgo relativo (RR), la reducción del riesgo absoluto (ARR) y la reducción del riesgo relativo (RRR).

5. Consideraciones éticas. 6.1 Riesgos y beneficios. El principal beneficio potencial de esta prueba es la posibilidad de subsidiar el uso de dosis más bajas de antimonio, potencialmente menos tóxicas y menos costosas. Los riesgos consisten en eventos adversos generales, que serán minuciosamente analizados y tratados. Este proyecto fue presentado al Comité de Ética en Investigación (CEP/IPEC) y al Consejo Nacional de Ética en Investigación (CONEP). Todos los pacientes firman un consentimiento informado aprobado por CEP/IPEC. Este proyecto sigue las recomendaciones del Consejo Nacional de Salud.

5.2. Consentimiento informado. En lenguaje sencillo y explicando los objetivos, riesgos, beneficios e identificando a los responsables de la investigación.

6. Resultados esperados. Esperamos que los diferentes esquemas sean equivalentes en efectividad y con diversas toxicidades.

7. Apoyo financiero. Este proyecto es apoyado en parte con fondos aprobados por MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.