注意欠陥/多動性障害 (ADHD) 精神刺激薬による脳活動の変化

控えめに見積もっても、注意欠陥多動性障害 (ADHD) は、学齢期の子供の少なくとも 3 ～ 6% に発生する一般的な障害です (Barkley、1990 年)。 それは、発達上不適切な不注意および多動性衝動性行動の症状によって特徴付けられます。 これらの症状は複数の状況で発生し、臨床的に重大な程度まで機能を損なうに違いありません (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994)。 ADHDは、幼児期に始まる発達障害であると考えられており、脳損傷の結果として後に発生する注意および行動制御の障害とは区別されます. ADHD はかつて子供だけに影響を与えると考えられていましたが、ADHD が成人期まで頻繁に続くことを示すかなりの証拠が蓄積されています. ADHD の若者の約 60% (全成人の約 3 ～ 4%) は、成人になっても臨床的に重大な後遺症を抱えています (Faraone、1999 年; Hechtman、2000 年; Mannuzza & Klein、1999 年)。 不注意の問題は大人になっても変わらないように見えますが、研究によると、ADHD の多動性/衝動性の症状が 10 代以降に減少する人がいることが示唆されています。 ただし、この減少のメカニズムは現在のところわかっていません (Wender、1987; Weiss & Hechtman、1986、1993; Brown、1995)。

専門家のコンセンサスは、反応抑制の欠損が ADHD の中心的な特徴であると考えています (Barkley, 1998)。 これを裏付ける神経心理学的研究は、ADHD の人は一般的に、反応の抑制を必要とするタスクのパフォーマンスが低いことを示唆しています。 ゴー/ノーゴーまたはストップシグナルタスクと呼ばれるこれらのタスクでは、連続して提示される刺激に継続的に手動で応答し、事前に定義された信号に続いて時折差し控える応答が必要です。 多くの神経心理学的研究は、ADHD の子供、10 代、および大人が、そのようなタスクでの囲碁の試験でより多様に反応することを示しています。 彼らはまた、反応時間が長く、No-Go 試験での反応を阻害する失敗が多い (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999)。 メチルフェニデートのような精神刺激薬は、パフォーマンスの低下を改善します (Bedard et al., 2003)。

ADHD 患者における脳の構造/機能の異常と認知テストの成績との関連性は、十分に理解されていないとしても、十分に確立されています。 ADHD を持つ人の右前頭葉の体積の減少、大脳基底核サイズの異常、および白質路の減少の証拠があります (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al.ら、1993; マタロら、1997)。 前頭前皮質と大脳基底核は、進行中の認知機能と運動機能の計画、開始、実行、および監視に関与しています (Fuster, 1997)。 構造的な脳の異常は、これらの認知機能の障害および ADHD の症状である衝動的な行動と相関しています (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000)。 認知プロセスに関してニューラル システムの動作を定量化する機能的イメージング技術は、機能不全のニューラル ネットワークを特徴付けるために使用される特に価値のあるツールです。 最も頻繁に使用される方法は電気生理学であり、タスクの実行中に発生する頭皮の小さな電圧変化が記録され、関心のあるイベントに対する脳機能を表す波形に平均化されます。 これらの平均 EEG 波形は、事象関連電位 (ERP) と呼ばれます。 ERPs to Go/No-Go タスクは、健康で非臨床的なサンプルでよく特徴付けられます (Logan、1994 年)。 No-Go 試験で最も頻繁に観察されるコンポーネントは、刺激提示 (N2) の約 275 ミリ秒後に発生する大きな負の電位であり、前頭中央に分布します。 大きな N2 は、初期の反応抑制プロセスを反映していると解釈されてきました。 電気生理学的研究では、ADHD の小児および青年では、抑制が成功した場合にしばしば見られる大きな N2 が減少することがわかっています (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000)。 文献レビューでは、ADHD の成人を対象とした比較可能な研究がないことが明らかになっているため、ADHD の高齢者における N2 異常の程度は不明です。

ERP ソース ローカリゼーションは、No-Go N2 が下前頭前皮質の活動から生じることを示唆しています (Bokura, 2001; Pliszka, 2000)。 ADHD に関する数少ない FMRI 研究は、この発見と一致している (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002)。 ルビア等。 (1999) コントロールと比較して、投薬を受けていない ADHD の思春期の少年では、右上前頭前皮質、右下前頭前皮質、および左尾状核の脳活動が少ないことがわかりました。 ヴァイディア等。 (1998) ADHD の子供のための同様の調査結果を報告し、メチルフェニデートが ADHD 参加者の線条体の活動を増加させることも示しました。 これらの結果は、構造研究によって異常であると示唆された脳領域における ADHD の前頭側頭 N2 減少を裏付けています。

Durston と同僚はまた、非 ADHD と比較して、ADHD の子供は後頭前野および背外側前頭前皮質領域のより広範なネットワークを活性化して、成功した反応抑制を補助するという証拠も発見しました (Durston et al., 2003)。 年齢が上がると、これらの脳領域の健康な ADHD でない人のゴー/ノーゴー タスクで見られる活動のパターンも大幅に変化します。 子供は、大人に比べて前頭前皮質をより多く活性化します (Casey et al., 1997)。 また、健康な成人と 10 代の若者が異なるニューラル ネットワークを使用して、同等の反応抑制タスクのパフォーマンスを達成しているという証拠もあります (Rubia et al., 2000)。 健康な成人は、課題の難易度に応じて腹側前頭前野の活動の変調を示しますが、子供は一般的にこれらの領域を最大限に活性化するようです (Durston et al., 2002)。 8 歳から 20 歳の ADHD 参加者のサンプルでは、​​年齢は左下前頭皮質と正の相関があり、左背外側前頭前皮質の血行動態活動と負の相関があることがわかりました (Tamm et al., 2002)。 言い換えれば、応答抑制の主要な基質であることが知られている皮質の使用が増加している一方で、作業記憶および他の「オンライン」認知プロセスの主要な基質である皮質への依存は年齢とともに減少しました. これらの違いは、ADHD と非 ADHD の両方の人の反応抑制神経活動を理解する上で、年齢が重要な変数であることを示唆しています。

加齢に伴う行動や認知機能の変化は、通常、発達の枠組みの中で解釈されます。 研究者は、加齢に伴う神経機能の改善 (すなわち、神経接続の増加または機能的特殊化) が、ADHD の多動性/衝動性の症状の改善に関与していると仮定しています。 一連の証拠が、そのような主張を間接的に支持しています。 成人と青年は、脳の構造と機能に関して発達的に異なります。 構造的 MR 研究では、幼少期から成人期初期にかけて一貫して白質体積の増加が示されている (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999)。皮質領域間の接続の増加、特に前頭前野と後脳領域の間の相互接続が反映されている (Goldman -ラキッチ、1987年)。 灰白質は、ほとんどの脳領域で思春期まで直線的に増加し、青年期に減少することが見られます。 これらの曲線は、約 12 歳で前頭葉と頭頂葉、16 歳で側頭葉、20 歳まで増加した後頭葉でピークに達します (Giedd et al., 1999)。 これらの発見は、思春期におけるシナプス形成の急激な減少を示す組織学的動物および人間の脳発達の in vivo 研究と並行しており、その後、中期成人期を通じて同様の速度で続くシナプス剪定の期間が続きます (Bourgeois, 2001)。 これらの変化はおそらく、経験に続く脳の構造/機能の形成を反映しており (Purves, 1988)、そのような変化は、思春期を通じていくつかの認知テストの継続的な改善を反映している可能性が高い.

青年期から成人期にかけての脳の構造/機能の変化と ADHD の行動の並置は、この 2 つが関連している可能性を高めます。 さらに、これらの要因が直接関連している場合、さまざまな年齢層の ADHD の中核障害 (つまり、反応の抑制) に焦点を当てた研究で関連性が観察できるはずです。 ADHDの症状がどのように減少するかを説明するために、発達神経生物学の分野で2つの立場が生まれました. 第一に、一部の研究者は、行動抑制に重要な脳領域 (つまり、腹側前頭前皮質) は遅れてはいるものの、成熟し続ける可能性があると考えています。 第二に、行動抑制システムの障害を補うために、障害のない他の認知メカニズムが発達する可能性があります。 とりわけ、いくつかの代償メカニズムの候補には、刺激評価または作業記憶プロセスが含まれます。 研究が不足しているため、現時点ではどちらの立場も大きな支持を得られていません。さらに、2 つの可能性は両立しません。 ただし、この質問は、ADHD の病態生理を理解する上で非常に重要です。図 2 (右) は、ERP N2 振幅に関する応答阻害の発生の 2 つの可能な関係を示しています。 図 2A では、ADHD の若者に見られる N2 の減少は、加齢とともに解消すると仮定できます。 あるいは (図 2B)、応答阻害 N2 神経機能にそのような利益がない可能性があります。 むしろ、さまざまな ERP 指標で測定できる他の認知プロセスは、P3 によって反映されるものなど、ADHD 高齢者の代償神経メカニズムの発達を反映している可能性があります。

要約 以前の研究では、Go/No-Go 課題で測定された反応抑制が、すべての年齢の ADHD 患者で異常であり、メチルフェニデートがパフォーマンスを向上させ、神経機能を変化させることが示されています。 反応抑制の電気生理学的指標 (すなわち、N2 ERP) を No-Go の成功と失敗の試行で比較すると、ADHD の人は、前頭前野の脳活動に関与すると考えられる反応抑制に関与する自動プロセスに関連する違いを示します。 この結論は、No-Go 血行動態応答を下外側前頭前皮質および内側皮質 (すなわち、前帯状回および運動前皮質) に局在化する fMRI 研究によって裏付けられています。 したがって、N2 は抑制性神経処理の強度を測定し、構造と血行動態機能の両方に関して ADHD で異常であることが知られている脳構造の活動を反映している可能性があります。 ただし、電気生理学は、ADHD 成人の行動抑制を測定したり、ADHD 成人と若者を比較したりするためにまだ使用されていません。

この研究では、電気生理学を使用して、加齢に伴う ADHD 症状発現の違いが、反応抑制に関与する脳活動の違いに関連しているかどうかを判断します。 さらに、ADHDの脳機能を精神刺激薬の服用中と服用中の両方で定量化することにより、ADHD患者のメチルフェニデートに対する神経反応に年齢がどのように影響するかを判断することが可能になります。 私たちは、メチルフェニデートが各グループの ERP に異なる影響を与えるという仮説を大まかに立てています。 ADHDの症状の重症度と神経心理学的検査の成績にも、投薬に関連した違いが見られます。 イノベーションには、これが 1) ADHD 成人における反応抑制の最初の電気生理学的研究になること、2) 成熟期における脳機能の変化を症状の変化に直接関連付けようとすること、3) 年齢層を超えた認知と行動に対する投薬効果を調べること、が含まれます。 ADHD。