Tarkkailu-/hyperaktiivisuushäiriön (ADHD) aivojen toiminnan muutokset psykostimulantiin

Varovaisen arvion mukaan tarkkaavaisuus- ja yliaktiivisuushäiriö (ADHD) on yleinen häiriö, jota esiintyy vähintään 3–6 prosentilla kouluikäisistä lapsista (Barkley, 1990). Sille on ominaista huomioimattomuuden ja hyperaktiivis-impulsiivisen käytöksen oireet, jotka ovat kehityksen kannalta sopimattomia. Näiden oireiden tulee ilmetä useissa olosuhteissa ja heikentää toimintaa kliinisesti merkittävässä määrin (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD:n uskotaan olevan varhaislapsuudessa alkava kehityshäiriö, mikä erottaa sen myöhemmin aivovamman seurauksena syntyvistä huomio- ja käyttäytymishäiriöistä. Vaikka ADHD:n uskottiinkin vaikuttavan vain lapsiin, on kertynyt runsaasti todisteita siitä, että ADHD jatkuu usein aikuisikään asti. Noin 60 prosentilla ADHD-nuorista (noin 3-4 prosentilla kaikista aikuisista) on kliinisesti merkittäviä jäännösongelmia aikuisina (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Vaikka tarkkaamattomuusongelmat näyttävät jatkuvan muuttumattomina aikuisikään asti, tutkimukset viittaavat siihen, että joidenkin ADHD:n hyperaktiiviset/impulsiiviset oireet vähenevät teini-iän jälkeen. Tämän laskun mekanismia ei kuitenkaan tällä hetkellä tunneta (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Asiantuntijat ovat yksimielisiä siitä, että vasteen eston puute on ADHD:n ydinominaisuus (Barkley, 1998). Tätä tukevat neuropsykologiset tutkimukset viittaavat siihen, että ADHD-henkilöt suoriutuvat yleensä huonosti tehtävissä, jotka vaativat vasteen estämistä. Nämä tehtävät, joita kutsutaan Go/No-Go- tai Stop Signal -tehtäviksi, vaativat jatkuvan manuaalisen reagoinnin peräkkäin esitettyihin ärsykkeisiin ja satunnaisesti pidätetyn vastauksen ennalta määritetyn signaalin jälkeen. Lukuisat neuropsykologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ADHD-lapset, teini-ikäiset ja aikuiset reagoivat vaihtelevammin tällaisiin tehtäviin liittyviin Go-kokeisiin. Niillä on myös pidemmät reaktioajat ja enemmän epäonnistumisia vasteiden estämisessä No-Go-kokeissa (Koshack et ai., 2003; Oosterlaan, et ai., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psykostimulanttilääkkeet, kuten metyylifenidaatti, parantavat suorituskykyä (Bedard et al., 2003).

Yhteys aivojen rakenteen/toiminnan poikkeavuuksien ja kognitiivisten testien suorituskyvyn välillä ADHD-potilailla on vakiintunut, jos se ymmärretään huonosti. On näyttöä pienemmästä oikean etulohkon tilavuudesta, poikkeavuuksista tyviganglioiden koossa ja valkoisen aineen vähenemisestä henkilöillä, joilla on ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al. ai., 1993; Mataro et ai., 1997). Prefrontaalinen aivokuori ja tyvigangliat osallistuvat käynnissä olevien kognitiivisten ja motoristen toimintojen suunnitteluun, käynnistämiseen, toteuttamiseen ja valvontaan (Fuster, 1997). Aivojen rakenteelliset poikkeavuudet korreloivat näiden kognitiivisten toimintojen puutteiden ja impulsiivisen käyttäytymisen kanssa, jotka ovat ADHD:n oireita (Casey et ai., 1997; Mataro et ai., 1997; Semrud-Clikeman et ai., 2000). Funktionaaliset kuvantamistekniikat, jotka kvantifioivat hermojärjestelmien toiminnan suhteessa kognitiivisiin prosesseihin, ovat erityisen arvokkaita työkaluja, joita käytetään dysfunktionaalisten hermoverkkojen karakterisointiin. Yleisimmin käytetty menetelmä on sähköfysiologia, jossa tehtävän suorittamisen aikana tapahtuvat pienet jännitteen muutokset päänahassa tallennetaan ja keskiarvoistetaan aaltomuodoiksi, jotka kuvaavat aivojen toimintaa kiinnostaviin tapahtumiin. Näitä keskimääräisiä EEG-aaltomuotoja kutsutaan tapahtumaan liittyviksi potentiaaliksi (ERP). ERPs to Go/No-Go -tehtävät ovat hyvin karakterisoituja terveistä, ei-kliinisistä näytteistä (Logan, 1994). No-Go-kokeissa yleisimmin havaittu komponentti on suuri negatiivinen potentiaali, joka ilmenee noin 275 ms ärsykkeen esittelyn jälkeen (N2), jolla on fronto-keskusjakauma. Suuren N2:n on tulkittu heijastavan varhaisen vasteen estoprosesseja. Elektrofysiologiset tutkimukset osoittavat, että suuri N2, jota usein havaitaan onnistuneella estolla, vähenee ADHD-lapsilla ja nuorilla (Overtoom et al., 2002; Pilszka et ai., 2000; Yong-Liang et ai., 2000). Kirjallisuuskatsaus ei paljasta vertailukelpoisia tutkimuksia ADHD-aikuisista, joten N2-poikkeavuuden aste iäkkäillä ADHD-henkilöillä ei ole tiedossa.

ERP-lähteen lokalisointi viittaa siihen, että No-Go N2 johtuu aktiivisuudesta prefrontaalisessa aivokuoressa (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Muutamat ADHD:n FMRI-tutkimukset ovat yhdenmukaisia ​​tämän havainnon kanssa (Garavan et ai., 1999; Liddle et ai., 2001; Watanabe et ai., 2002). Rubia et ai. (1999) havaitsevat vähemmän aivotoimintaa oikeanpuoleisessa etuotsamaisessa aivokuoressa, oikeanpuoleisessa alemmassa prefrontaalisessa aivokuoressa ja vasemmassa hännän ytimessä lääkittämättömillä ADHD-nuoripojilla verrokkeihin verrattuna. Vaidya et ai. (1998) raportoivat samankaltaisista havainnoista ADHD-lapsille ja osoittivat myös, että metyylifenidaatti lisäsi aktiivisuutta aivojuoviossa ADHD-osallistujille. Nämä tulokset tukevat ADHD:n fronto-temporaalista N2:n laskua aivoalueilla, joihin rakennetutkimukset viittaavat epänormaalina.

Durston ja kollegat löysivät myös todisteita siitä, että verrattuna ei-ADHD-lapset, ADHD-lapset aktivoivat myös hajanaisemman takaosan ja dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren alueiden verkoston ylläpitääkseen onnistuneen vasteen eston (Durston et al., 2003). Iän nousu muuttaa merkittävästi myös näiden aivoalueiden terveiden, ei-ADHD-henkilöiden Go/No-Go-tehtävien aktiivisuusmallia. Lapset aktivoivat enemmän prefrontaalista aivokuorta kuin aikuiset (Casey et al., 1997). On myös näyttöä siitä, että terveet aikuiset ja teini-ikäiset käyttävät erilaisia ​​hermoverkkoja saavuttaakseen vertailukelpoisen vasteen estotehtävän suorituskyvyn (Rubia et al., 2000). Terveet aikuiset osoittavat vatsan prefrontaalisen toiminnan modulaatiota tehtävän vaikeusasteesta riippuen, kun taas lapset näyttävät aktivoivan nämä alueet yleensä maksimaalisesti (Durston et al., 2002). 8–20-vuotiaiden ADHD-osallistujien otoksessa iän havaittiin korreloivan positiivisesti vasemman alemman etukuoren kanssa ja korreloivan negatiivisesti vasemman dorsolateraalisen esiotsakuoren hemodynaamisen aktiivisuuden kanssa (Tamm et al., 2002). Toisin sanoen aivokuoren käyttö, jonka tiedettiin olevan ensisijainen vasteen eston substraatti, käyttö lisääntyi, kun taas riippuvuus aivokuoresta, joka on työmuistin ja muiden "on-line" kognitiivisten prosessien ensisijainen substraatti, väheni iän myötä. Nämä erot viittaavat siihen, että ikä on tärkeä muuttuja vasteen eston hermotoiminnan ymmärtämisessä sekä ADHD- että ei-ADHD-henkilöillä.

Ikään liittyvät muutokset käyttäytymisessä tai kognitiivisessa toiminnassa tulkitaan tyypillisesti kehityksen puitteissa. Tutkijat olettavat, että ikään liittyvät parannukset hermostotoiminnassa (eli lisääntynyt hermoston yhteys tai toiminnallinen erikoistuminen) ovat vastuussa parannuksista ADHD:n hyperaktiivisessa/impulsiivisessa oireistossa. Joukko todisteita tukee epäsuorasti tällaisia ​​väitteitä. Aikuiset ja nuoret ovat kehityksellisesti erilaisia ​​aivojen rakenteen ja toiminnan suhteen. Rakenteelliset MR-tutkimukset osoittavat johdonmukaisesti valkoisen aineen määrän lisääntymistä varhaisesta lapsuudesta varhaiseen aikuisuuteen (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), mikä heijastaa lisääntyvää yhteyksiä aivokuoren alueiden välillä, erityisesti vastavuoroisissa yhteyksissä prefrontaalisen ja takaosan aivoalueiden välillä (Goldman). -Rakic, 1987). Harmaan aineen havaitaan lisääntyvän lineaarisesti murrosikään asti ja vähenevän murrosiän aikana useimmilla aivoalueilla. Nämä käyrät saavuttavat huippunsa otsa- ja parietaalilohkoissa noin 12-vuotiaana, ohimolohkoissa 16-vuotiaana ja takaraivolohkoissa kasvaessa 20-vuotiaaksi (Giedd et al., 1999). Nämä havainnot ovat rinnakkain ihmisen aivojen kehityksen histologisilla eläin- ja in vivo -tutkimuksilla, jotka osoittavat syntapogeneesin jyrkkää vähenemistä murrosiässä, jota seuraa synaptisen karsimisen jakso, joka jatkuu samalla nopeudella koko keski-aikuisen iän (Bourgeois, 2001). Nämä muutokset oletettavasti heijastavat aivojen rakenteen/toiminnan muotoutumista kokemuksen seurauksena (Purves, 1988), ja tällaiset muutokset heijastavat todennäköisesti jatkuvaa suorituskyvyn parantumista joissakin kognitiivisissa testeissä koko murrosiän ajan.

Aivojen rakenteessa/toiminnassa ja ADHD-käyttäytymisessä tapahtuvien muutosten rinnastus murrosiästä aikuisuuteen nostaa sen mahdollisuuden, että nämä kaksi liittyvät toisiinsa. Lisäksi, jos nämä tekijät liittyvät suoraan toisiinsa, yhteys pitäisi olla havaittavissa tutkimuksessa, joka keskittyy ADHD:n ydinhäiriöön (eli vasteen estoon) eri ikäryhmissä. Kehitysneurobiologian alalla on noussut kaksi kantaa selittääkseen, kuinka ADHD-oireet vähenevät. Ensinnäkin jotkut tutkijat ovat sitä mieltä, että aivoalueet, jotka ovat ratkaisevan tärkeitä käyttäytymisen eston kannalta (eli vatsan prefrontaalinen aivokuori) voivat jatkaa kypsymistä, vaikkakin viiveellä. Toiseksi on mahdollista, että muita, vahingoittumattomia kognitiivisia mekanismeja kehittyy kompensoimaan käyttäytymisen estojärjestelmän heikkenemistä. Muun muassa joitakin ehdokaskompensaatiomekanismeja ovat ärsykkeiden arviointi tai työmuistiprosessit. Tutkimuksen puutteen vuoksi kummallakaan näistä kannoista ei ole tällä hetkellä suurta tukea; lisäksi nämä kaksi mahdollisuutta eivät ole yhteensopimattomia. Tämä kysymys on kuitenkin ratkaiseva ADHD:n patofysiologian ymmärtämisessä. Kuvio 2 (oikealla) kuvaa kahta mahdollista vasteen eston kehittymisen suhdetta ERP N2 -amplitudin suhteen. Kuvassa 2A ADHD-nuorilla havaitun vähentyneen N2:n voidaan olettaa häviävän iän myötä. Vaihtoehtoisesti (kuvio 2B) ei ehkä ole tällaisia ​​lisäyksiä vasteen esto N2-hermostotoiminnassa. Pikemminkin muut kognitiiviset prosessit, joita voidaan mitata erilaisilla ERP-indekseillä, voivat heijastaa kompensoivien hermomekanismien kehittymistä vanhemmilla ADHD-henkilöillä, kuten P3:n heijastamia.

Yhteenveto Aiemmat tutkimukset osoittavat, että Go/No-Go-tehtävissä mitattu vasteen esto on epänormaalia kaiken ikäisillä ADHD-henkilöillä ja että metyylifenidaatti parantaa suorituskykyä ja muuttaa hermoston toimintaa. Kun vasteen eston elektrofysiologisia indeksejä (eli N2 ERP:tä) verrataan No-Go-menestys- ja epäonnistumiskokeiden välillä, ADHD-henkilöt osoittavat eroja, jotka liittyvät automaattisiin prosesseihin, jotka liittyvät vasteen estoon, joiden uskotaan sisältävän prefrontaalisen aivotoiminnan. Tätä päätelmää tukevat fMRI-tutkimukset, jotka paikantavat No-Go-hemodynaamisen vasteen alempaan lateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen ja mediaaliseen aivokuoreen (eli anterioriseen cingulaattiseen ja premotoriseen aivokuoreen). Siksi N2 mittaa estävän hermoprosessoinnin voimakkuutta, mikä todennäköisesti heijastaa aktiivisuutta aivorakenteissa, joiden tiedetään olevan epänormaalia ADHD:ssa sekä rakenteen että hemodynaamisen toiminnan suhteen. Elektrofysiologiaa ei kuitenkaan ole vielä käytetty mittaamaan ADHD-aikuisten käyttäytymisen estoa tai vertaamaan ADHD-aikuisia ja nuoria.

Tässä tutkimuksessa käytetään sähköfysiologiaa sen määrittämiseksi, liittyvätkö ikään liittyvät erot ADHD-oireiden ilmentymiseen aivotoiminnan eroihin, jotka liittyvät vasteen estoon. Lisäksi kvantifioimalla ADHD-aivojen toiminta sekä psykostimulanttilääkityksen yhteydessä että sen ulkopuolella on mahdollista määrittää, kuinka ikä vaikuttaa ADHD-henkilöiden hermovasteeseen metyylifenidaatille. Yleisesti oletamme, että metyylifenidaatti vaikuttaa kunkin ryhmän ERP:hen eri tavalla. Lääkitykseen liittyviä eroja havaitaan myös ADHD-oireiden vakavuuden ja neuropsykologisen testin suorituskyvyssä. Innovaatioita ovat muun muassa, että tämä on ensimmäinen elektrofysiologinen tutkimus 1) vasteen estymisestä ADHD-aikuisilla, 2) joka yrittää yhdistää aivojen toiminnan muutokset suoraan kypsymisen oireisiin ja 3) tutkii lääkityksen vaikutuksia kognitioon ja käyttäytymiseen eri ikäryhmissä. ADHD.