Trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) Modifications de l'activité cérébrale aux psychostimulants

Selon une estimation prudente, le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) est un trouble courant qui survient chez au moins 3 à 6 % des enfants d'âge scolaire (Barkley, 1990). Elle est marquée par des symptômes d'inattention et un comportement hyperactif-impulsif qui sont inappropriés sur le plan du développement. Ces symptômes doivent survenir dans plusieurs contextes et altérer le fonctionnement à un degré cliniquement significatif (DSM-IV ; American Psychiatric Association, 1994). On pense que le TDAH est un trouble du développement qui commence dans la petite enfance, ce qui le distingue des troubles de l'attention et du contrôle du comportement qui surviennent plus tard à la suite d'une lésion cérébrale. Bien que l'on pensait autrefois que le TDAH n'affectait que les enfants, de nombreuses preuves se sont accumulées pour montrer que le TDAH se poursuit fréquemment à l'âge adulte. Environ 60 % des jeunes TDAH (environ 3 à 4 % de tous les adultes) ont des problèmes résiduels cliniquement significatifs à l'âge adulte (Faraone, 1999 ; Hechtman, 2000 ; Mannuzza et Klein, 1999). Bien que les problèmes d'inattention semblent persister à l'âge adulte, des études suggèrent que les symptômes hyperactifs/impulsifs du TDAH chez certaines personnes diminuent après l'adolescence. Cependant, le mécanisme de cette diminution n'est pas actuellement connu (Wender, 1987 ; Weiss & Hechtman, 1986, 1993 ; Brown, 1995).

Un consensus d'experts soutient qu'un déficit d'inhibition de la réponse est une caractéristique essentielle du TDAH (Barkley, 1998). À l'appui de cela, la recherche neuropsychologique suggère que les personnes atteintes de TDAH exécutent généralement mal les tâches qui nécessitent une inhibition de la réponse. Ces tâches, appelées tâches Go/No-Go ou Stop Signal, nécessitent une réponse manuelle continue à des stimuli présentés successivement et une réponse occasionnellement retenue suite à un signal prédéfini. De nombreuses études neuropsychologiques ont montré que les enfants, les adolescents et les adultes TDAH réagissent de manière plus variable aux essais de Go sur de telles tâches. Ils ont également des temps de réaction plus longs et plus d'échecs à inhiber les réponses lors des essais No-Go (Koshack et al., 2003 ; Oosterlaan, et al., 1998 ; Wodushek & Neumann, 1999). Les médicaments psychostimulants comme le méthylphénidate améliorent les déficits de performance (Bedard et al., 2003).

Le lien entre les anomalies de la structure/fonction cérébrale et la performance des tests cognitifs chez les personnes atteintes de TDAH est bien établi, bien que mal compris. Il existe des preuves d'un plus petit volume du lobe frontal droit, d'anomalies de la taille des ganglions de la base et de réductions des voies de la substance blanche chez les personnes atteintes de TDAH (Castellanos et al., 1994 ; Castellanos et al., 1996 ; Filipek et al., 1997 ; Hynd et al., 1993 ; Mataro et al., 1997). Le cortex préfrontal et les ganglions de la base sont impliqués dans la planification, l'initiation, l'exécution et la supervision des fonctions cognitives et motrices en cours (Fuster, 1997). Les anomalies cérébrales structurelles sont corrélées à des déficits de ces fonctions cognitives et à des comportements impulsifs qui sont des symptômes du TDAH (Casey et al., 1997 ; Mataro et al., 1997 ; Semrud-Clikeman et al., 2000). Les techniques d'imagerie fonctionnelle, qui quantifient le fonctionnement des systèmes neuronaux par rapport aux processus cognitifs, sont des outils particulièrement précieux pour caractériser les réseaux neuronaux dysfonctionnels. La méthode la plus fréquemment utilisée est l'électrophysiologie, dans laquelle de petits changements de tension sur le cuir chevelu se produisant pendant l'exécution d'une tâche sont enregistrés et moyennés en formes d'onde qui décrivent la fonction cérébrale aux événements d'intérêt. Ces formes d'onde EEG moyennes sont appelées potentiels liés aux événements (ERP). Les tâches ERP à Go/No-Go sont bien caractérisées dans des échantillons sains et non cliniques (Logan, 1994). Le composant le plus fréquemment observé dans les essais No-Go est un grand potentiel négatif se produisant environ 275 msec après la présentation du stimulus (N2) qui a une distribution fronto-centrale. Le grand N2 a été interprété comme un reflet des processus d'inhibition de la réponse précoce. Des études électrophysiologiques montrent que le grand N2 souvent observé avec une inhibition réussie est diminué chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH (Overtoom et al., 2002 ; Pilszka et al., 2000 ; Yong-Liang et al., 2000). Une revue de la littérature ne révèle aucune étude comparable sur les adultes TDAH, de sorte que le degré d'anomalie N2 chez les personnes âgées TDAH n'est pas connu.

La localisation de la source ERP suggère que le No-Go N2 provient de l'activité dans le cortex préfrontal inférieur (Bokura, 2001 ; Pliszka, 2000). Les quelques études FMRI sur le TDAH concordent avec ce résultat (Garavan et al., 1999 ; Liddle et al., 2001 ; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) ont trouvé moins d'activité cérébrale dans le cortex préfrontal supérieur-latéral droit, le cortex préfrontal inférieur droit et le noyau caudé gauche chez les garçons adolescents TDAH non médicamentés par rapport aux témoins. Vaidya et al. (1998) rapportent des résultats similaires pour les enfants TDAH et ont également montré que le méthylphénidate augmentait l'activité dans le striatum chez les participants TDAH. Ces résultats soutiennent une diminution fronto-temporale de N2 du TDAH dans les zones cérébrales impliquées par des études structurelles comme anormales.

Durston et ses collègues ont également trouvé des preuves que, par rapport aux non-TDAH, les enfants TDAH activent également un réseau plus diffus de régions du cortex préfrontal postérieur et dorsolatéral pour favoriser une inhibition de la réponse réussie (Durston et al., 2003). L'augmentation de l'âge modifie également de manière significative le schéma d'activité observé sur les tâches Go/No-Go pour les personnes en bonne santé, non atteintes de TDAH, dans ces régions du cerveau. Les enfants activent plus de volume de cortex préfrontal que les adultes (Casey et al., 1997). Il existe également des preuves que des adultes et des adolescents en bonne santé utilisent différents réseaux de neurones pour obtenir des performances comparables dans les tâches d'inhibition de la réponse (Rubia et al., 2000). Les adultes en bonne santé montrent une modulation de l'activité préfrontale ventrale en fonction de la difficulté de la tâche, alors que les enfants semblent activer au maximum ces zones en général (Durston et al., 2002). Dans un échantillon de participants TDAH âgés de 8 à 20 ans, l'âge s'est avéré corrélé positivement avec le cortex frontal inférieur gauche et négativement avec l'activité hémodynamique du cortex préfrontal dorsolatéral gauche (Tamm et al., 2002). En d'autres termes, il y avait une utilisation croissante du cortex connu pour être un substrat primaire de l'inhibition de la réponse, tandis que la dépendance au cortex qui est un substrat primaire de la mémoire de travail et d'autres processus cognitifs "en ligne" diminuait avec l'âge. Ces différences suggèrent que l'âge est une variable importante dans la compréhension de l'activité neuronale d'inhibition de la réponse chez les personnes TDAH et non TDAH.

Les changements de comportement ou de fonctionnement cognitif liés à l'âge sont généralement interprétés dans un cadre de développement. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les améliorations de la fonction neurale liées à l'âge (c'est-à-dire l'augmentation de la connectivité neurale ou de la spécialisation fonctionnelle) sont responsables des améliorations de la symptomatologie hyperactive/impulsive du TDAH. Un ensemble de preuves étaye indirectement de telles affirmations. Les adultes et les adolescents ont un développement distinct en ce qui concerne la structure et la fonction cérébrales. Les études d'IRM structurelle montrent systématiquement des augmentations du volume de matière blanche tout au long de la petite enfance jusqu'au début de l'âge adulte (Caviness et al., 1996 ; Giedd et al., 1999) reflétant une connectivité croissante entre les zones corticales, en particulier dans les connexions réciproques entre les zones cérébrales préfrontales et postérieures (Goldman -Rakic, 1987). On voit que la matière grise augmente de façon linéaire jusqu'à la puberté et diminue pendant l'adolescence dans la plupart des régions du cerveau. Ces courbes culminent dans les lobes frontaux et pariétaux vers 12 ans, les lobes temporaux vers 16 ans et les lobes occipitaux augmentent jusqu'à 20 ans (Giedd et al., 1999). Ces découvertes sont parallèles à des études histologiques animales et in vivo du développement du cerveau humain qui montrent une forte réduction de la syntapogenèse à la puberté, suivie d'une période d'élagage synaptique qui se poursuit à un rythme similaire tout au long de l'âge adulte (Bourgeois, 2001). Ces changements reflètent vraisemblablement la formation de la structure/fonction cérébrale suite à l'expérience (Purves, 1988), et ces changements reflètent probablement des améliorations continues des performances à certains tests cognitifs tout au long de l'adolescence.

La juxtaposition des changements dans la structure/fonction cérébrale et le comportement du TDAH de l'adolescence à l'âge adulte soulève la possibilité que les deux soient liés. De plus, si ces facteurs sont directement liés, un lien devrait être observable dans une étude qui se concentre sur une déficience fondamentale du TDAH (c'est-à-dire l'inhibition de la réponse) dans différents groupes d'âge. Deux positions ont surgi dans le domaine de la neurobiologie du développement pour expliquer comment les symptômes du TDAH diminuent. Premièrement, certains chercheurs soutiennent que les zones cérébrales cruciales pour l'inhibition comportementale (c'est-à-dire le cortex préfrontal ventral) peuvent continuer à mûrir, bien qu'avec un retard. Deuxièmement, il est possible que d'autres mécanismes cognitifs non altérés se développent pour compenser l'altération du système d'inhibition comportementale. Entre autres, certains mécanismes compensatoires candidats incluent l'évaluation des stimuli ou les processus de mémoire de travail. En raison du manque de recherche, aucune de ces positions n'a un grand soutien à l'heure actuelle; de plus, les deux possibilités ne sont pas incompatibles. Cependant, cette question est cruciale pour comprendre la physiopathologie du TDAH. La figure 2 (à droite) représente deux relations possibles du développement de l'inhibition de la réponse en termes d'amplitude de l'ERP N2. Dans la figure 2A, on pourrait supposer que la diminution de N2 observée chez les jeunes atteints de TDAH se résorbe avec l'âge. Alternativement (figure 2B), il peut n'y avoir aucun de ces gains dans la fonction neurale N2 d'inhibition de la réponse. Au contraire, d'autres processus cognitifs qui peuvent être mesurés avec différents indices ERP peuvent refléter le développement de mécanismes neuronaux compensatoires chez les personnes âgées TDAH, tels que ceux reflétés par le P3.

Résumé Des recherches antérieures montrent que l'inhibition de la réponse mesurée sur les tâches Go/No-Go est anormale à tous les âges des personnes atteintes de TDAH, et que le méthylphénidate améliore les performances et altère la fonction neurale. Lorsque les indices électrophysiologiques d'inhibition de la réponse (c'est-à-dire l'ERP N2) sont comparés entre les essais de réussite et d'échec No-Go, les personnes atteintes de TDAH montrent des différences liées aux processus automatiques impliqués dans l'inhibition de la réponse supposée impliquer l'activité cérébrale préfrontale. Cette conclusion est étayée par des études d'IRMf qui localisent la réponse hémodynamique No-Go au cortex préfrontal latéral inférieur et au cortex médial (c'est-à-dire le cortex cingulaire antérieur et le cortex prémoteur). Par conséquent, le N2 mesure la force du traitement neuronal inhibiteur, reflétant probablement l'activité dans les structures cérébrales connues pour être anormales dans le TDAH en ce qui concerne à la fois la structure et la fonction hémodynamique. Cependant, l'électrophysiologie n'a pas encore été utilisée pour mesurer l'inhibition comportementale chez les adultes TDAH, ou pour comparer les adultes TDAH et les jeunes.

Cette étude utilisera l'électrophysiologie pour déterminer si les différences liées à l'âge dans l'expression des symptômes du TDAH sont liées aux différences dans l'activité cérébrale impliquée dans l'inhibition de la réponse. De plus, en quantifiant la fonction cérébrale du TDAH avec et sans médicaments psychostimulants, il sera possible de déterminer comment l'âge influence la réponse neuronale des personnes TDAH au méthylphénidate. Nous émettons l'hypothèse générale que le méthylphénidate affectera différemment les ERP de chaque groupe. Des différences liées aux médicaments seront également observées dans la gravité des symptômes du TDAH et la performance des tests neuropsychologiques. Les innovations incluent qu'il s'agira de la première étude électrophysiologique 1) sur l'inhibition de la réponse chez les adultes atteints de TDAH, 2) qui tente de lier directement les changements de la fonction cérébrale aux changements de la symptomatologie dans la maturation, et 3) qui examine les effets des médicaments sur la cognition et le comportement à travers les groupes d'âge dans TDAH.