Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Ændringer i hjerneaktivitet til psykostimulerende midler

Ved et konservativt skøn er Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) en almindelig lidelse, der forekommer hos mindst 3 til 6 % af børn i skolealderen (Barkley, 1990). Det er præget af symptomer på uopmærksomhed og hyperaktiv-impulsiv adfærd, som er udviklingsmæssigt uhensigtsmæssigt. Disse symptomer skal forekomme i flere sammenhænge og svække funktionen i en klinisk signifikant grad (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD menes at være en udviklingsforstyrrelse, der begynder i den tidlige barndom, hvilket adskiller den fra forstyrrelser i opmærksomhed og adfærdskontrol, der opstår senere som følge af hjerneskade. Selvom man engang troede, at ADHD kun påvirkede børn, er der ophobet betydelige beviser for, at ADHD ofte fortsætter i voksenalderen. Ca. 60 % af ADHD-unge (ca. 3-4 % af alle voksne) har klinisk signifikante resterende problemer som voksne (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Selvom uopmærksomhedsproblemer ser ud til at fortsætte i voksenlivet uændret, tyder undersøgelser på, at nogle personers ADHD hyperaktive/impulsive symptomer aftager efter teenageår. Mekanismen for dette fald er dog ikke kendt i øjeblikket (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Ekspertkonsensus hævder, at et underskud i responshæmning er et kernetræk ved ADHD (Barkley, 1998). Til støtte for dette tyder neuropsykologisk forskning på, at ADHD-personer ofte klarer sig dårligt på opgaver, der kræver hæmning af respons. Disse opgaver, kaldet Go/No-Go eller Stop Signal-opgaver, kræver kontinuerlig manuel reaktion på successivt præsenterede stimuli og en lejlighedsvis tilbageholdt reaktion efter et foruddefineret signal. Adskillige neuropsykologiske undersøgelser har vist, at børn, teenagere og voksne med ADHD reagerer mere forskelligt på Go-forsøg på sådanne opgaver. De har også længere reaktionstider og flere svigt i at hæmme svar på No-Go forsøg (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psykostimulerende medicin som methylphenidat forbedrer præstationsunderskud (Bedard et al., 2003).

Forbindelsen mellem abnormiteter i hjernestruktur/funktion og kognitiv testpræstation hos ADHD-personer er veletableret, hvis den er dårligt forstået. Der er evidens for mindre højre frontallaps volumen, abnormiteter i basalgangliernes størrelse og reduktioner i hvide stof-kanaler hos personer med ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro et al., 1997). Præfrontal cortex og basalganglier er involveret i planlægning, initiering, udførelse og supervision af igangværende kognitive og motoriske funktioner (Fuster, 1997). Strukturelle hjerneabnormiteter korrelerer med underskud i disse kognitive funktioner og med impulsiv adfærd, der er symptomer på ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Funktionelle billeddannelsesteknikker, som kvantificerer neurale systemers drift med hensyn til kognitive processer, er særligt værdifulde værktøjer, der bruges til at karakterisere dysfunktionelle neurale netværk. Den hyppigst anvendte metode er elektrofysiologi, hvor små spændingsændringer i hovedbunden, der forekommer under opgaveudførelse, registreres og gennemsnittet til bølgeformer, der afbilder hjernefunktion til begivenheder af interesse. Disse gennemsnitlige EEG-bølgeformer kaldes begivenhedsrelaterede potentialer (ERP'er). ERP'er til Go/No-Go-opgaver er velkarakteriseret i sunde, ikke-kliniske prøver (Logan, 1994). Den hyppigst observerede komponent i No-Go-forsøg er et stort negativt potentiale, der forekommer ca. 275 msek efter stimuluspræsentation (N2), som har en fronto-central fordeling. Den store N2 er blevet fortolket som en afspejling af tidlige responshæmningsprocesser. Elektrofysiologiske undersøgelser viser, at den store N2, der ofte ses med succesfuld hæmning, er formindsket hos børn og unge med ADHD (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). En litteraturgennemgang afslører ingen sammenlignelige undersøgelser af voksne ADHD, så graden af ​​N2-abnormitet hos ældre ADHD-personer kendes ikke.

ERP-kildelokalisering antyder, at No-Go N2 opstår fra aktivitet i inferior præfrontal cortex (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). De få FMRI-undersøgelser af ADHD stemmer overens med dette fund (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) finder mindre hjerneaktivitet i højre superior-lateral præfrontal cortex, højre inferior præfrontal cortex og venstre caudate kerne hos umedicinerede ADHD unge drenge i forhold til kontroller. Vaidya et al. (1998) rapporterer lignende resultater for ADHD-børn og viste også, at methylphenidat øgede aktiviteten i striatum for ADHD-deltagere. Disse resultater understøtter et fronto-temporalt N2-fald i ADHD i hjerneområder, der er impliceret af strukturelle undersøgelser som unormale.

Durston og kolleger fandt også bevis for, at sammenlignet med ikke-ADHD aktiverer ADHD-børn også et mere diffust netværk af posteriore og dorsolaterale præfrontale cortex-regioner for at understøtte en vellykket responshæmning (Durston et al., 2003). Stigende alder ændrer også væsentligt det aktivitetsmønster, der ses på Go/No-Go-opgaver for raske, ikke-ADHD-personer i disse hjerneområder. Børn aktiverer mere volumen af ​​præfrontal cortex sammenlignet med voksne (Casey et al., 1997). Der er også evidens for, at raske voksne og teenagere bruger forskellige neurale netværk til at opnå sammenlignelige responshæmningsopgaver (Rubia et al., 2000). Raske voksne viser modulering af ventral præfrontal aktivitet afhængigt af opgavens sværhedsgrad, hvorimod børn ser ud til at aktivere disse områder maksimalt generelt (Durston et al., 2002). I en prøve af ADHD-deltagere i alderen 8 til 20 år blev alderen fundet at korrelere positivt med venstre inferior frontal cortex og korrelere negativt med hæmodynamisk aktivitet i venstre dorsolateral præfrontal cortex (Tamm et al., 2002). Med andre ord var der stigende brug af cortex kendt for at være et primært substrat for responshæmning, mens afhængigheden af ​​cortex, der er et primært substrat for arbejdshukommelse og andre "on-line" kognitive processer, faldt med alderen. Disse forskelle tyder på, at alder er en vigtig variabel i forståelsen af ​​responshæmmende neural aktivitet hos både ADHD- og ikke-ADHD-personer.

Aldersrelaterede ændringer i adfærd eller kognitiv funktion fortolkes typisk inden for en udviklingsramme. Forskere antager, at aldersrelaterede forbedringer i neural funktion (dvs. øget neural forbindelse eller funktionel specialisering) er ansvarlige for forbedringer i ADHD hyperaktiv/impulsiv symptomatologi. En mængde beviser understøtter indirekte sådanne påstande. Voksne og unge er udviklingsmæssigt forskellige med hensyn til hjernestruktur og funktion. Strukturelle MR-undersøgelser viser konsekvent stigninger i volumen af ​​hvidt stof gennem tidlig barndom til tidlig voksenalder (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), hvilket afspejler stigende forbindelse mellem kortikale områder, især i gensidige forbindelser mellem præfrontale og posteriore hjerneområder (Goldman -Rakic, 1987). Grå stof ses at stige på en lineær måde indtil puberteten og falde under ungdomsårene i de fleste hjerneregioner. Disse kurver topper i frontal- og parietallapperne omkring 12 års alderen, tindingelapperne ved 16 års alderen og occipitallapperne ved stigning indtil 20 år (Giedd et al., 1999). Disse resultater er parallelt med histologiske dyre- og in vivo-undersøgelser af menneskelig hjerneudvikling, der viser en kraftig reduktion i syntapogenese ved puberteten, efterfulgt af en periode med synaptisk beskæring, der fortsætter med en lignende hastighed gennem hele midten af ​​voksenalderen (Bourgeois, 2001). Disse ændringer afspejler formentlig udformningen af ​​hjernestruktur/funktion efter erfaring (Purves, 1988), og sådanne ændringer afspejler sandsynligvis fortsatte præstationsforbedringer på nogle kognitive tests gennem ungdomsårene.

Sammenstillingen af ​​ændringer i hjernestruktur/funktion og ADHD-adfærd fra ungdomsårene til voksenalderen rejser muligheden for, at de to kan være forbundet. Hvis disse faktorer er direkte relaterede, bør der desuden kunne observeres et link i en undersøgelse, der fokuserer på en kerneforringelse af ADHD (dvs. responshæmning) på tværs af forskellige aldersgrupper. To positioner er opstået inden for udviklingsneurobiologi for at forklare, hvordan ADHD-symptomer aftager. For det første mener nogle forskere, at hjerneområder, der er afgørende for adfærdshæmning (dvs. ventral præfrontal cortex) kan fortsætte med at modnes, omend med en forsinkelse. For det andet er det muligt, at andre, uhæmmede kognitive mekanismer udvikler sig for at kompensere for svækkelse af adfærdshæmningssystem. Blandt andre omfatter nogle kandidatkompensatoriske mekanismer stimulus-evaluering eller arbejdshukommelsesprocesser. På grund af manglen på forskning har ingen af ​​disse stillinger stor opbakning på nuværende tidspunkt; desuden er de to muligheder ikke uforenelige. Dette spørgsmål er imidlertid afgørende for forståelsen af ​​ADHDs patofysiologi. Figur 2 (højre) viser to mulige sammenhænge mellem responshæmningsudvikling i form af ERP N2-amplitude. I figur 2A kunne den formindskede N2 set hos ADHD-ungdom antages at forsvinde med stigende alder. Alternativt (figur 2B) er der muligvis ingen sådanne gevinster i responsinhibering af N2 neural funktion. Snarere kan andre kognitive processer, der kan måles med forskellige ERP-indekser, afspejle udviklingen af ​​kompenserende neurale mekanismer hos ældre ADHD-personer, såsom dem, der afspejles af P3.

Sammenfatning Tidligere forskning viser, at responshæmning målt på Go/No-Go-opgaver er unormal i alle aldre af ADHD-personer, og at methylphenidat forbedrer ydeevnen og ændrer neurale funktion. Når elektrofysiologiske indekser for responshæmning (dvs. N2 ERP) sammenlignes mellem No-Go succes og fiasko forsøg, viser ADHD personer forskelle relateret til automatiske processer involveret i responshæmning, der menes at involvere præfrontal hjerneaktivitet. Denne konklusion understøttes af fMRI-undersøgelser, der lokaliserer No-Go hæmodynamisk respons på inferior lateral prefrontal cortex og medial cortex (dvs. anterior cingulate og premotor cortex). Derfor måler N2 styrken af ​​inhiberende neural behandling, hvilket sandsynligvis afspejler aktivitet i hjernestrukturer, der vides at være unormale ved ADHD med hensyn til både struktur og hæmodynamisk funktion. Elektrofysiologi er dog endnu ikke blevet brugt til at måle adfærdshæmning hos voksne med ADHD eller til at sammenligne voksne og unge med ADHD.

Denne undersøgelse vil bruge elektrofysiologi til at bestemme, om aldersrelaterede forskelle i ADHD-symptomudtryk er relateret til forskelle i hjerneaktivitet involveret med responshæmning. Ved at kvantificere ADHD-hjernefunktionen både på og uden for psykostimulerende medicin vil det endvidere være muligt at bestemme, hvordan alder påvirker ADHD-personers neurale respons på methylphenidat. Vi antager en bred hypotese om, at methylphenidat vil påvirke hver gruppes ERP'er forskelligt. Medicin-relaterede forskelle vil også blive observeret i ADHD-symptomernes sværhedsgrad og neuropsykologiske testydelser. Nyskabelser omfatter, at dette vil være det første elektrofysiologiske studie 1) af responshæmning hos voksne med ADHD, 2) der forsøger direkte at forbinde hjernefunktionsændringer med symptomatologiske ændringer i modning, og 3) der undersøger medicineffekter på kognition og adfærd på tværs af aldersgrupper i ADHD.