Alterações na atividade cerebral do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) para psicoestimulantes

Por estimativa conservadora, o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um distúrbio comum que ocorre em pelo menos 3 a 6% das crianças em idade escolar (Barkley, 1990). É marcada por sintomas de desatenção e comportamento hiperativo-impulsivo que são inapropriados para o desenvolvimento. Esses sintomas devem ocorrer em vários ambientes e prejudicar o funcionamento em um grau clinicamente significativo (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Acredita-se que o TDAH seja um distúrbio do desenvolvimento que se inicia na primeira infância, o que o distingue dos distúrbios de atenção e controle comportamental que surgem posteriormente como consequência de uma lesão cerebral. Embora se pensasse que o TDAH afetava apenas crianças, evidências consideráveis ​​se acumularam para mostrar que o TDAH freqüentemente continua na idade adulta. Aproximadamente 60% dos jovens com TDAH (cerca de 3-4% de todos os adultos) têm problemas residuais clinicamente significativos quando adultos (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Embora os problemas de desatenção pareçam persistir inalterados na idade adulta, estudos sugerem que os sintomas hiperativos/impulsivos de TDAH de algumas pessoas diminuem após a adolescência. No entanto, o mecanismo para esta diminuição não é conhecido atualmente (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

O consenso dos especialistas sustenta que um déficit na inibição da resposta é uma característica central do TDAH (Barkley, 1998). Apoiando isso, a pesquisa neuropsicológica sugere que as pessoas com TDAH geralmente têm um desempenho ruim em tarefas que requerem inibição de resposta. Essas tarefas, denominadas tarefas Go/No-Go ou Stop Signal, requerem uma resposta manual contínua a estímulos apresentados sucessivamente e uma resposta ocasionalmente retida após um sinal predefinido. Numerosos estudos neuropsicológicos mostraram que crianças, adolescentes e adultos com TDAH respondem de forma mais variável em testes de Go em tais tarefas. Eles também têm tempos de reação mais longos e mais falhas para inibir respostas em testes No-Go (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Medicamentos psicoestimulantes como o metilfenidato melhoram os déficits de desempenho (Bedard et al., 2003).

A ligação entre anormalidades da estrutura/função cerebral e o desempenho em testes cognitivos em pessoas com TDAH está bem estabelecida, embora mal compreendida. Há evidências de menor volume do lobo frontal direito, anormalidades no tamanho dos gânglios da base e reduções nos tratos da substância branca em pessoas com TDAH (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al., 1996; al., 1993; Mataro et al., 1997). O córtex pré-frontal e os gânglios da base estão envolvidos no planejamento, iniciação, execução e supervisão das funções cognitivas e motoras em andamento (Fuster, 1997). Anormalidades cerebrais estruturais correlacionam-se com déficits nessas funções cognitivas e com comportamentos impulsivos que são sintomas de TDAH (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). As técnicas de imagem funcional, que quantificam a operação dos sistemas neurais em relação aos processos cognitivos, são ferramentas particularmente valiosas usadas para caracterizar redes neurais disfuncionais. O método empregado com mais frequência é a eletrofisiologia, na qual pequenas mudanças de voltagem no couro cabeludo que ocorrem durante o desempenho da tarefa são registradas e calculadas em formas de onda que descrevem a função cerebral para eventos de interesse. Essas formas de onda médias de EEG são chamadas de potenciais relacionados a eventos (ERPs). Tarefas de ERPs to Go/No-Go são bem caracterizadas em amostras saudáveis ​​e não clínicas (Logan, 1994). O componente observado com mais frequência nas tentativas No-Go é um grande potencial negativo que ocorre aproximadamente 275 ms após a apresentação do estímulo (N2) que tem uma distribuição frontocentral. O grande N2 foi interpretado como um reflexo dos processos de inibição da resposta precoce. Estudos eletrofisiológicos mostram que o grande N2 frequentemente visto com inibição bem-sucedida é diminuído em crianças e adolescentes com TDAH (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Uma revisão da literatura não revela estudos comparáveis ​​de adultos com TDAH, portanto, o grau de anormalidade N2 em pessoas mais velhas com TDAH não é conhecido.

A localização da fonte ERP sugere que o No-Go N2 surge da atividade no córtex pré-frontal inferior (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Os poucos estudos FMRI de TDAH são consistentes com essa descoberta (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rúbia e cols. (1999) encontraram menos atividade cerebral no córtex pré-frontal superior-lateral direito, córtex pré-frontal inferior direito e núcleo caudado esquerdo em meninos adolescentes com TDAH não medicados em relação aos controles. Vaidya et al. (1998) relatam achados semelhantes para crianças com TDAH e também mostraram que o metilfenidato aumentou a atividade no estriado para participantes com TDAH. Esses resultados suportam uma diminuição N2 fronto-temporal no TDAH em áreas do cérebro apontadas por estudos estruturais como anormais.

Durston e colegas também encontraram evidências de que, em comparação com crianças sem TDAH, crianças com TDAH também ativam uma rede mais difusa de regiões do córtex pré-frontal posterior e dorsolateral para auxiliar na inibição de respostas bem-sucedidas (Durston et al., 2003). O aumento da idade também altera significativamente o padrão de atividade observado em tarefas Go/No-Go para pessoas saudáveis ​​e sem TDAH nessas regiões do cérebro. As crianças ativam mais volume do córtex pré-frontal em comparação aos adultos (Casey et al., 1997). Também há evidências de que adultos e adolescentes saudáveis ​​usam diferentes redes neurais para alcançar um desempenho de tarefa de inibição de resposta comparável (Rubia et al., 2000). Adultos saudáveis ​​apresentam modulação da atividade pré-frontal ventral dependendo da dificuldade da tarefa, enquanto as crianças parecem ativar ao máximo essas áreas em geral (Durston et al., 2002). Em uma amostra de participantes com TDAH de 8 a 20 anos, verificou-se que a idade se correlacionava positivamente com o córtex frontal inferior esquerdo e se correlacionava negativamente com a atividade hemodinâmica no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (Tamm et al., 2002). Em outras palavras, houve um uso crescente do córtex conhecido por ser um substrato primário de inibição de resposta, enquanto a dependência do córtex, que é um substrato primário da memória de trabalho e outros processos cognitivos "on-line", diminuiu com a idade. Essas diferenças sugerem que a idade é uma variável importante na compreensão da atividade neural de inibição da resposta em pessoas com e sem TDAH.

Mudanças relacionadas à idade no comportamento ou no funcionamento cognitivo são normalmente interpretadas dentro de uma estrutura de desenvolvimento. Os pesquisadores levantam a hipótese de que melhorias relacionadas à idade na função neural (ou seja, aumento da conectividade neural ou especialização funcional) são responsáveis ​​por melhorias na sintomatologia hiperativa/impulsiva do TDAH. Um conjunto de evidências apoia indiretamente tais afirmações. Adultos e adolescentes são desenvolvimentais distintos no que diz respeito à estrutura e função cerebral. Estudos de RM estrutural mostram consistentemente aumentos no volume da substância branca durante a primeira infância até o início da idade adulta (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), refletindo o aumento da conectividade entre as áreas corticais, especialmente nas conexões recíprocas entre as áreas pré-frontais e posteriores do cérebro (Goldman -Rakic, 1987). A massa cinzenta aumenta de forma linear até a puberdade e diminui durante a adolescência na maioria das regiões do cérebro. Essas curvas atingem o pico nos lobos frontal e parietal por volta dos 12 anos, nos lobos temporais aos 16 anos e nos lobos occipitais aumentam até os 20 anos (Giedd et al., 1999). Esses achados são acompanhados por estudos histológicos em animais e in vivo do desenvolvimento do cérebro humano que mostram uma redução acentuada na sintapogênese na puberdade, seguida por um período de poda sináptica que continua em uma taxa semelhante ao longo da meia-idade (Bourgeois, 2001). Essas mudanças provavelmente refletem a formação da estrutura/função do cérebro após a experiência (Purves, 1988), e essas mudanças provavelmente refletem melhorias contínuas no desempenho em alguns testes cognitivos ao longo da adolescência.

A justaposição de mudanças na estrutura/função do cérebro e no comportamento do TDAH da adolescência à idade adulta levanta a possibilidade de que os dois possam estar ligados. Além disso, se esses fatores estiverem diretamente relacionados, uma ligação deve ser observada em um estudo que se concentre em um comprometimento central do TDAH (ou seja, inibição de resposta) em diferentes faixas etárias. Duas posições surgiram no campo da neurobiologia do desenvolvimento para explicar como os sintomas do TDAH diminuem. Primeiro, alguns pesquisadores sustentam que áreas cerebrais cruciais para a inibição comportamental (ou seja, o córtex pré-frontal ventral) podem continuar a amadurecer, embora com atraso. Em segundo lugar, é possível que outros mecanismos cognitivos intactos se desenvolvam para compensar o comprometimento do sistema de inibição comportamental. Entre outros, alguns mecanismos compensatórios candidatos incluem avaliação de estímulos ou processos de memória de trabalho. Devido à falta de pesquisa, nenhuma dessas posições tem grande apoio no momento atual; além disso, as duas possibilidades não são incompatíveis. No entanto, esta questão é crucial para a compreensão da fisiopatologia do TDAH. A Figura 2 (à direita) mostra duas possíveis relações de desenvolvimento de inibição de resposta em termos de amplitude de ERP N2. Na Figura 2A, pode-se supor que o N2 diminuído observado em jovens com TDAH resolva com o aumento da idade. Alternativamente (Figura 2B), pode não haver tais ganhos na função neural de inibição de resposta N2. Em vez disso, outros processos cognitivos que podem ser medidos com diferentes índices de ERP podem refletir o desenvolvimento de mecanismos neurais compensatórios em pessoas mais velhas com TDAH, como aqueles refletidos pelo P3.

Resumo Pesquisas anteriores mostram que a inibição da resposta medida em tarefas Go/No-Go é anormal em todas as idades de pessoas com TDAH e que o metilfenidato melhora o desempenho e altera a função neural. Quando os índices eletrofisiológicos de inibição de resposta (ou seja, o N2 ERP) são comparados entre tentativas de sucesso e falha No-Go, pessoas com TDAH mostram diferenças relacionadas a processos automáticos envolvidos com inibição de resposta que envolvem atividade cerebral pré-frontal. Esta conclusão é apoiada por estudos de fMRI que localizam a resposta hemodinâmica No-Go no córtex pré-frontal lateral inferior e no córtex medial (ou seja, cingulado anterior e córtex pré-motor). Portanto, o N2 mede a força do processamento neural inibitório, provavelmente refletindo a atividade em estruturas cerebrais sabidamente anormais no TDAH com relação à estrutura e à função hemodinâmica. No entanto, a eletrofisiologia ainda não foi usada para medir a inibição comportamental em adultos com TDAH ou para comparar adultos com TDAH e jovens.

Este estudo usará a eletrofisiologia para determinar se as diferenças relacionadas à idade na expressão dos sintomas do TDAH estão relacionadas às diferenças na atividade cerebral envolvida com a inibição da resposta. Além disso, quantificando a função cerebral do TDAH com e sem medicação psicoestimulante, será possível determinar como a idade influencia a resposta neural das pessoas com TDAH ao metilfenidato. Nossa hipótese geral é que o metilfenidato afetará os ERPs de cada grupo de maneira diferente. Diferenças relacionadas à medicação também serão observadas na gravidade dos sintomas do TDAH e no desempenho do teste neuropsicológico. As inovações incluem que este será o primeiro estudo de eletrofisiologia 1) da inibição da resposta em adultos com TDAH, 2) que tenta vincular diretamente as alterações da função cerebral às alterações da sintomatologia na maturação e 3) que examina os efeitos da medicação na cognição e comportamento em todas as faixas etárias em TDAH.