Porucha pozornosti/hyperaktivita (ADHD) Změny mozkové aktivity na psychostimulancia

Podle konzervativního odhadu je porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) běžná porucha, která se vyskytuje nejméně u 3 až 6 % dětí školního věku (Barkley, 1990). Vyznačuje se příznaky nepozornosti a hyperaktivně-impulzivního chování, které jsou vývojově nevhodné. Tyto symptomy se musí vyskytovat v různých prostředích a zhoršovat fungování v klinicky významné míře (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD je považována za vývojovou poruchu, která začíná v raném dětství, což ji odlišuje od poruch pozornosti a kontroly chování, které vznikají později v důsledku poranění mozku. Ačkoli se kdysi myslelo, že ADHD postihuje pouze děti, nashromáždilo se značné množství důkazů, které ukazují, že ADHD často přetrvává až do dospělosti. Přibližně 60 % mládeže s ADHD (asi 3–4 % všech dospělých) má v dospělosti klinicky významné reziduální problémy (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Ačkoli se zdá, že problémy s nepozorností přetrvávají do dospělosti beze změny, studie naznačují, že hyperaktivní/impulzivní symptomy ADHD u některých osob po dospívání ustupují. Mechanismus tohoto poklesu však v současnosti není znám (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Expertní konsenzus zastává názor, že deficit v inhibici odpovědi je základním rysem ADHD (Barkley, 1998). Neuropsychologický výzkum nasvědčuje tomu, že osoby s ADHD běžně plní špatně úkoly, které vyžadují inhibici reakce. Tyto úkoly, nazývané úkoly Go/No-Go nebo Stop Signal, vyžadují neustálou manuální reakci na postupně prezentované podněty a příležitostně zadržovanou reakci po předem definovaném signálu. Četné neuropsychologické studie prokázaly, že děti, dospívající a dospělí s ADHD reagují na testy Go na takové úkoly variabilněji. Mají také delší reakční časy a více selhání při inhibici reakcí na No-Go pokusy (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psychostimulační léky jako methylfenidát zlepšují výkonnostní deficity (Bedard et al., 2003).

Souvislost mezi abnormalitami struktury/funkce mozku a výkonem kognitivních testů u osob s ADHD je dobře prokázaná, pokud je špatně pochopena. Existují důkazy pro menší objem pravého předního laloku, abnormality ve velikosti bazálních ganglií a zmenšení ploch bílé hmoty u osob s ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filípek et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro et al., 1997). Prefrontální kůra a bazální ganglia se podílejí na plánování, iniciaci, provádění a dohledu nad probíhajícími kognitivními a motorickými funkcemi (Fuster, 1997). Strukturální mozkové abnormality korelují s deficity těchto kognitivních funkcí as impulzivním chováním, které jsou příznaky ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Funkční zobrazovací techniky, které kvantifikují činnost nervových systémů s ohledem na kognitivní procesy, jsou zvláště cenné nástroje používané k charakterizaci dysfunkčních neuronových sítí. Nejčastěji používanou metodou je elektrofyziologie, při které jsou zaznamenávány malé změny napětí na pokožce hlavy, ke kterým dochází během plnění úkolu, a zprůměrovány do křivek, které zobrazují funkci mozku k zájmovým událostem. Tyto průměrné EEG křivky se nazývají event-related potentials (ERP). Úlohy ERP to Go/No-Go jsou dobře charakterizovány ve zdravých, neklinických vzorcích (Logan, 1994). Nejčastěji pozorovanou složkou studií No-Go je velký negativní potenciál vyskytující se přibližně 275 ms po prezentaci stimulu (N2), který má fronto-centrální distribuci. Velký N2 byl interpretován jako odraz inhibičních procesů časné odezvy. Elektrofyziologické studie zjistily, že velký N2 často pozorovaný při úspěšné inhibici je u dětí a dospívajících s ADHD zmenšen (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Přehled literatury neodhalil žádné srovnatelné studie dospělých s ADHD, takže stupeň abnormality N2 u starších osob s ADHD není znám.

Lokalizace zdroje ERP naznačuje, že No-Go N2 vzniká z aktivity v nižší prefrontální kůře (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Několik FMRI studií ADHD je v souladu s tímto zjištěním (Garavan a kol., 1999; Liddle a kol., 2001; Watanabe a kol., 2002). Rubia a kol. (1999) zjistili menší mozkovou aktivitu v pravém superior-laterálním prefrontálním kortexu, pravém dolním prefrontálním kortexu a levém kaudátním jádru u neléčených dospívajících chlapců s ADHD ve srovnání s kontrolami. Vaidya a kol. (1998) uvádějí podobná zjištění u dětí s ADHD a také ukázali, že methylfenidát zvýšil aktivitu ve striatu u účastníků ADHD. Tyto výsledky podporují fronto-temporální pokles N2 v ADHD v oblastech mozku, které strukturální studie považují za abnormální.

Durston a kolegové také nalezli důkazy, že ve srovnání s dětmi bez ADHD aktivují děti s ADHD také difuznější síť zadních a dorzolaterálních oblastí prefrontálního kortexu, aby sloužily k úspěšné inhibici odpovědi (Durston et al., 2003). Zvyšující se věk také významně mění vzorec aktivity pozorovaný u úkolů Go/No-Go u zdravých osob bez ADHD v těchto oblastech mozku. Děti aktivují větší objem prefrontálního kortexu ve srovnání s dospělými (Casey et al., 1997). Existují také důkazy, že zdraví dospělí a teenageři používají různé neuronové sítě k dosažení srovnatelného výkonu úlohy inhibice reakce (Rubia et al., 2000). Zdraví dospělí vykazují modulaci ventrální prefrontální aktivity v závislosti na obtížnosti úkolu, zatímco u dětí se zdá, že tyto oblasti obecně maximálně aktivují (Durston et al., 2002). Ve vzorku účastníků ADHD ve věku 8 až 20 let bylo zjištěno, že věk pozitivně koreluje s levým dolním frontálním kortexem a koreluje negativně s hemodynamickou aktivitou v levém dorzolaterálním prefrontálním kortexu (Tamm et al., 2002). Jinými slovy, došlo k rostoucímu používání kůry, o které je známo, že je primárním substrátem inhibice odezvy, zatímco spoléhání na kůru, která je primárním substrátem pracovní paměti a dalších „on-line“ kognitivních procesů, se s věkem snižovalo. Tyto rozdíly naznačují, že věk je důležitou proměnnou pro pochopení neurální aktivity inhibice reakce u osob s ADHD i u osob bez ADHD.

Změny chování nebo kognitivní funkce související s věkem jsou obvykle interpretovány v rámci vývojového rámce. Výzkumníci předpokládají, že zlepšení neurální funkce související s věkem (tj. zvýšená neurální konektivita nebo funkční specializace) jsou zodpovědná za zlepšení hyperaktivní/impulzivní symptomatologie ADHD. Soubor důkazů nepřímo podporuje taková tvrzení. Dospělí a dospívající jsou vývojově odlišní, pokud jde o strukturu a funkce mozku. Strukturální MR studie konzistentně ukazují nárůst objemu bílé hmoty v průběhu raného dětství až do rané dospělosti (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), což odráží rostoucí konektivitu mezi kortikálními oblastmi, zejména v recipročním spojení mezi prefrontálními a posteriorními oblastmi mozku (Goldman -Rakic, 1987). Šedá hmota se ve většině oblastí mozku zvyšuje lineárně až do puberty a klesá během dospívání. Tyto křivky dosahují vrcholu ve frontálních a parietálních lalocích ve věku přibližně 12 let, ve spánkových lalocích ve věku 16 let a v okcipitálních lalocích se zvyšují až do 20. roku (Giedd et al., 1999). Tato zjištění jsou paralelní s histologickými studiemi vývoje lidského mozku na zvířatech a in vivo, které ukazují prudké snížení syntapogeneze v pubertě, po které následuje období synaptického prořezávání, které pokračuje podobnou rychlostí během střední dospělosti (Bourgeois, 2001). Tyto změny pravděpodobně odrážejí utváření struktury/funkce mozku po zážitku (Purves, 1988) a takové změny pravděpodobně odrážejí pokračující zlepšování výkonu v některých kognitivních testech během dospívání.

Srovnání změn ve struktuře/funkci mozku a chování ADHD od dospívání po dospělost zvyšuje možnost, že by tyto dvě věci mohly být spojeny. Kromě toho, pokud spolu tyto faktory přímo souvisejí, měla by být pozorovatelná souvislost ve studii, která se zaměřuje na hlavní poškození ADHD (tj. inhibice odezvy) napříč různými věkovými skupinami. V oblasti vývojové neurobiologie se objevily dvě pozice, které vysvětlují, jak se symptomy ADHD zmenšují. Za prvé, někteří vědci tvrdí, že oblasti mozku klíčové pro inhibici chování (tj. ventrální prefrontální kortex) mohou pokračovat ve zrání, i když se zpožděním. Za druhé, je možné, že se vyvinou další, nepoškozené kognitivní mechanismy, které kompenzují poškození systému inhibice chování. Mezi některé kandidátské kompenzační mechanismy patří mimo jiné vyhodnocování stimulů nebo procesy pracovní paměti. Vzhledem k nedostatku výzkumu nemá ani jeden z těchto postojů v současné době velkou podporu; navíc tyto dvě možnosti nejsou neslučitelné. Tato otázka je však zásadní pro pochopení patofyziologie ADHD. Obrázek 2 (vpravo) znázorňuje dva možné vztahy vývoje inhibice odezvy z hlediska amplitudy ERP N2. Na obrázku 2A lze předpokládat, že snížení N2 pozorované u mládeže s ADHD se vyřeší s rostoucím věkem. Alternativně (obrázek 2B) nemusí být žádné takové zisky v inhibici reakce N2 nervové funkce. Jiné kognitivní procesy, které lze měřit pomocí různých indexů ERP, mohou spíše odrážet vývoj kompenzačních nervových mechanismů u starších osob s ADHD, jako jsou ty, které odráží P3.

Shrnutí Předchozí výzkum ukazuje, že inhibice odezvy měřená na Go/No-Go úlohách je abnormální u všech věkových kategorií osob s ADHD a že methylfenidát zlepšuje výkonnost a mění nervové funkce. Když se porovnávají elektrofyziologické indexy inhibice odezvy (tj. N2 ERP) mezi studiemi úspěchu a neúspěchu No-Go, osoby s ADHD vykazují rozdíly související s automatickými procesy souvisejícími s inhibicí odezvy, o nichž se předpokládá, že zahrnují prefrontální mozkovou aktivitu. Tento závěr podporují studie fMRI, které lokalizují No-Go hemodynamickou odpověď na nižší laterální prefrontální kortex a mediální kortex (tj. přední cingulát a premotorický kortex). Proto N2 měří sílu inhibičního nervového zpracování, pravděpodobně odráží aktivitu v mozkových strukturách, o kterých je známo, že jsou abnormální u ADHD s ohledem na strukturu i hemodynamickou funkci. Elektrofyziologie však dosud nebyla použita k měření inhibice chování u dospělých s ADHD nebo ke srovnání ADHD dospělých a mládeže.

Tato studie bude používat elektrofyziologii k určení, zda rozdíly v expresi symptomů ADHD související s věkem souvisejí s rozdíly v mozkové aktivitě spojené s inhibicí odezvy. Kromě toho, kvantifikací mozkových funkcí s ADHD při užívání psychostimulační medikace i mimo ni bude možné určit, jak věk ovlivňuje nervovou odpověď osob s ADHD na methylfenidát. Obecně předpokládáme, že methylfenidát ovlivní ERP každé skupiny odlišně. Rozdíly související s medikací budou také pozorovány v závažnosti symptomů ADHD a výkonnosti neuropsychologických testů. Inovace zahrnují, že se bude jednat o první elektrofyziologickou studii 1) inhibice odezvy u dospělých s ADHD, 2) která se pokouší přímo spojit změny mozkových funkcí se změnami symptomatologie ve zrání, a 3) která zkoumá účinky léků na kognici a chování napříč věkovými skupinami v ADHD.