정신 자극제에 대한 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 뇌 활동 변화

주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)는 학령기 아동의 최소 3~6%에서 발생하는 흔한 장애입니다(Barkley, 1990). 발달상 부적절한 부주의 및 과잉행동-충동적 행동의 증상이 특징입니다. 이러한 증상은 여러 환경에서 발생해야 하며 임상적으로 상당한 정도로 기능을 손상시켜야 합니다(DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD는 어린 시절에 시작되는 발달 장애로 여겨지며, 이는 뇌 손상의 결과로 나중에 발생하는 주의력 및 행동 통제 장애와 구별됩니다. 한때 ADHD는 어린이에게만 영향을 미치는 것으로 생각되었지만 ADHD가 종종 성인기까지 계속된다는 것을 보여주는 상당한 증거가 축적되었습니다. ADHD 청소년의 약 60%(모든 성인의 약 3-4%)는 성인이 되었을 때 임상적으로 유의한 잔여 문제를 가지고 있습니다(Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). 부주의 문제는 성인기까지 변함없이 지속되는 것처럼 보이지만 연구에 따르면 일부 사람들의 ADHD 과잉 행동/충동 증상은 십대 이후에 감소합니다. 그러나 이러한 감소 메커니즘은 현재 알려져 있지 않습니다(Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

전문가 합의는 반응 억제의 결함이 ADHD의 핵심 특징이라고 주장합니다(Barkley, 1998). 이를 뒷받침하는 신경심리학적 연구는 ADHD 환자가 일반적으로 반응 억제가 필요한 작업을 제대로 수행하지 못한다고 제안합니다. Go/No-Go 또는 Stop Signal 작업이라고 하는 이러한 작업에는 연속적으로 제시된 자극에 대한 지속적인 수동 응답과 미리 정의된 신호에 따라 때때로 보류된 응답이 필요합니다. 수많은 신경 심리학 연구에 따르면 ADHD 아동, 청소년 및 성인은 이러한 작업에 대한 바둑 시도에 더 다양하게 반응합니다. 그들은 또한 반응 시간이 더 길고 No-Go 시도에서 반응을 억제하는 데 더 많이 실패했습니다(Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). 메틸페니데이트와 같은 정신 자극 약물은 수행 능력 부족을 개선합니다(Bedard et al., 2003).

ADHD 환자의 뇌 구조/기능 이상과 인지 테스트 수행 사이의 연관성은 제대로 이해되지는 않았지만 잘 확립되어 있습니다. ADHD 환자의 우측 전두엽 부피 감소, 기저핵 크기 이상, 백질 영역 감소에 대한 증거가 있습니다(Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al., al., 1993; Mataro 등, 1997). 전두엽 피질과 기저핵은 진행 중인 인지 및 운동 기능의 계획, 시작, 실행 및 감독에 관여합니다(Fuster, 1997). 구조적 뇌 이상은 이러한 인지 기능의 결손 및 ADHD의 증상인 충동적 행동과 관련이 있습니다(Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). 인지 프로세스와 관련하여 신경 시스템 작동을 정량화하는 기능적 이미징 기술은 기능 장애 신경망을 특성화하는 데 사용되는 특히 유용한 도구입니다. 가장 자주 사용되는 방법은 전기 생리학으로, 작업 수행 중에 발생하는 두피의 작은 전압 변화가 기록되고 관심 이벤트에 대한 뇌 기능을 나타내는 파형으로 평균화됩니다. 이러한 평균 EEG 파형을 이벤트 관련 전위(ERP)라고 합니다. Go/No-Go 작업에 대한 ERP는 건강한 비임상 샘플에서 잘 특성화됩니다(Logan, 1994). No-Go 시도에서 가장 자주 관찰되는 구성 요소는 전두-중앙 분포를 갖는 자극 제시(N2) 후 약 275msec에 발생하는 큰 음전위입니다. 큰 N2는 초기 반응 억제 과정을 반영하는 것으로 해석되었습니다. 전기생리학적 연구는 ADHD 아동 및 청소년에서 성공적인 억제로 종종 나타나는 큰 N2가 감소한다는 것을 발견했습니다(Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). 문헌 검토에서는 ADHD 성인에 대한 유사한 연구 결과가 없으므로 노인 ADHD 사람의 N2 이상 정도는 알려져 있지 않습니다.

ERP 소스 현지화는 No-Go N2가 하전두엽 피질의 활동에서 발생함을 시사합니다(Bokura, 2001; Pliszka, 2000). ADHD에 대한 소수의 FMRI 연구는 이러한 결과와 일치합니다(Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubiaet al. (1999)는 대조군에 비해 약물 치료를 받지 않은 ADHD 청소년 소년의 오른쪽 상외측 전두엽 피질, 오른쪽 하측 전전두엽 피질 및 왼쪽 미상핵에서 뇌 활동이 적다는 것을 발견했습니다. Vaidyaet al. (1998)은 ADHD 어린이에 대한 유사한 결과를 보고하고, 또한 메틸페니데이트가 ADHD 참가자의 선조체에서 활동을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 이러한 결과는 구조 연구에서 비정상으로 연루된 뇌 영역에서 ADHD의 전측두엽 N2 감소를 뒷받침합니다.

Durston과 동료들은 또한 비 ADHD와 비교하여 ADHD 아동이 성공적인 반응 억제를 유지하기 위해 후방 및 배외측 전전두엽 피질 영역의 더 확산된 네트워크를 활성화한다는 증거를 발견했습니다(Durston et al., 2003). 연령이 증가하면 이러한 뇌 영역에서 ADHD가 아닌 건강한 사람의 Go/No-Go 작업에서 보이는 활동 패턴도 크게 변경됩니다. 어린이는 성인에 비해 전두엽 피질을 더 많이 활성화합니다(Casey et al., 1997). 또한 건강한 성인과 청소년이 서로 다른 신경망을 사용하여 유사한 반응 억제 작업 수행을 달성한다는 증거도 있습니다(Rubia et al., 2000). 건강한 성인은 작업 난이도에 따라 복부 전전두엽 활동의 조절을 보이는 반면, 어린이는 일반적으로 이러한 영역을 최대로 활성화하는 것으로 보입니다(Durston et al., 2002). 8세에서 20세 사이의 ADHD 참여자 표본에서 연령은 왼쪽 하전두엽 피질과 양의 상관관계가 있고 왼쪽 배외측 전두엽 피질의 혈역학적 활동과 음의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다(Tamm et al., 2002). 즉, 반응 억제의 주요 기질로 알려진 피질의 사용이 증가한 반면 작업 기억 및 기타 "온라인" 인지 프로세스의 주요 기질인 피질에 대한 의존도는 나이가 들면서 감소했습니다. 이러한 차이는 연령이 ADHD 및 비 ADHD 사람 모두에서 반응 억제 신경 활동을 이해하는 데 중요한 변수임을 시사합니다.

행동 또는 인지 기능에 대한 연령 관련 변화는 일반적으로 발달 프레임워크 내에서 해석됩니다. 연구자들은 신경 기능의 연령 관련 개선(즉, 신경 연결성 또는 기능적 전문화 증가)이 ADHD 과잉 행동/충동 증상의 개선에 책임이 있다고 가정합니다. 일련의 증거가 그러한 주장을 간접적으로 뒷받침합니다. 성인과 청소년은 뇌 구조와 기능 면에서 발달적으로 구별됩니다. 구조적 MR 연구는 특히 전전두엽과 후뇌 영역 사이의 상호 연결에서 피질 영역 사이의 연결성 증가를 반영하는 초기 아동기에서 초기 성인기(Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999)에 걸쳐 백질 부피의 증가를 일관되게 보여줍니다(Goldman -라키치, 1987). 회백질은 대부분의 뇌 영역에서 사춘기까지 선형 방식으로 증가하고 청소년기 동안 감소하는 것으로 보입니다. 이러한 곡선은 12세 경에 전두엽과 두정엽에서 최고조에 달하고, 측두엽은 16세에, 후두엽은 20세까지 증가합니다(Giedd et al., 1999). 이러한 발견은 사춘기에 syntapogenesis의 급격한 감소를 보여주는 인간 두뇌 발달에 대한 조직학적 동물 및 생체 내 연구와 유사하며, 이후 중년기에 비슷한 비율로 계속되는 시냅스 가지치기 기간이 뒤따릅니다(Bourgeois, 2001). 이러한 변화는 아마도 경험에 따른 뇌 구조/기능의 형성을 반영하는 것으로 추정되며(Purves, 1988), 그러한 변화는 청소년기 동안 일부 인지 테스트에서 지속적인 성능 향상을 반영하는 것 같습니다.

청소년기에서 성인기에 이르기까지 뇌 구조/기능의 변화와 ADHD 행동의 병치는 이 둘이 연결될 가능성을 높입니다. 또한 이러한 요인이 직접적으로 관련되어 있다면 다양한 연령 그룹에 걸쳐 ADHD의 핵심 손상(즉, 반응 억제)에 초점을 맞춘 연구에서 연관성을 관찰할 수 있어야 합니다. ADHD 증상이 어떻게 감소하는지 설명하기 위해 발달 신경 생물학 분야에서 두 가지 입장이 제기되었습니다. 첫째, 일부 연구자들은 행동 억제에 중요한 뇌 영역(즉, 복측 전두엽 피질)이 지연되기는 하지만 계속해서 성숙할 수 있다고 주장합니다. 둘째, 손상되지 않은 다른 인지 메커니즘이 행동 억제 시스템 손상을 보상하기 위해 발달할 가능성이 있습니다. 그 중에서도 일부 후보 보상 메커니즘에는 자극 평가 또는 작업 기억 프로세스가 포함됩니다. 연구가 부족하기 때문에 현재 이러한 직책 중 어느 것도 큰 지원을 받지 못하고 있습니다. 게다가 두 가지 가능성은 양립할 수 없다. 그러나이 질문은 ADHD의 병리 생리학을 이해하는 데 중요합니다. 그림 2(오른쪽)는 ERP N2 진폭 측면에서 반응 억제 발달의 두 가지 가능한 관계를 보여줍니다. 그림 2A에서 ADHD 청소년에게서 나타나는 감소된 N2는 나이가 들면서 해결된다는 가설을 세울 수 있습니다. 대안적으로(그림 2B), 반응 억제 N2 신경 기능에서 그러한 이득이 없을 수 있습니다. 오히려 다른 ERP 지수로 측정할 수 있는 다른 인지 과정은 P3에 반영된 것과 같은 노인 ADHD 사람의 보상 신경 메커니즘 발달을 반영할 수 있습니다.

요약 이전 연구에서는 Go/No-Go 작업에서 측정된 반응 억제가 모든 연령대의 ADHD 사람에서 비정상적이며 메틸페니데이트가 성능을 향상시키고 신경 기능을 변경한다는 것을 보여줍니다. 반응 억제의 전기생리학적 지표(즉, N2 ERP)를 No-Go 성공과 실패 시도 사이에서 비교할 때, ADHD 환자는 전전두엽 활동과 관련된 것으로 생각되는 반응 억제와 관련된 자동 프로세스와 관련된 차이를 보입니다. 이 결론은 No-Go 혈역학적 반응을 하측 외측 전두엽 피질 및 내측 피질(즉, 전대상회 및 전운동 피질)에 국한시키는 fMRI 연구에 의해 뒷받침됩니다. 따라서 N2는 억제 신경 처리의 강도를 측정하며, 구조 및 혈역학 기능과 관련하여 ADHD에서 비정상적인 것으로 알려진 뇌 구조의 활동을 반영할 가능성이 있습니다. 그러나 전기 생리학은 ADHD 성인의 행동 억제를 측정하거나 ADHD 성인과 청소년을 비교하는 데 아직 사용되지 않았습니다.

이 연구는 ADHD 증상 발현의 연령 관련 차이가 반응 억제와 관련된 뇌 활동의 차이와 관련이 있는지 여부를 결정하기 위해 전기생리학을 사용할 것입니다. 또한, ADHD 뇌 기능을 정신자극제 투여 여부에 따라 정량화함으로써 나이가 ADHD 환자의 메틸페니데이트에 대한 신경 반응에 어떤 영향을 미치는지 결정할 수 있습니다. 우리는 메틸페니데이트가 각 그룹의 ERP에 다르게 영향을 미칠 것이라는 광범위한 가설을 세웁니다. ADHD 증상의 중증도와 신경심리학적 검사 수행에서도 약물 관련 차이가 관찰될 것입니다. 혁신에는 이것이 1) ADHD 성인의 반응 억제, 2) 뇌 기능 변화를 성숙의 증상 변화와 직접 연결하려고 시도하는 최초의 전기생리학 연구가 될 것이며, 3) 다음과 같은 연령 그룹에 걸쳐 인지 및 행동에 대한 약물 효과를 조사하는 것이 포함됩니다. ADHD.