Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Endringer i hjerneaktivitet til psykostimulanter

Ved konservativt estimat er ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder) en vanlig lidelse som forekommer hos minst 3 til 6 % av barn i skolealder (Barkley, 1990). Det er preget av symptomer på uoppmerksomhet og hyperaktiv-impulsiv atferd som er utviklingsmessig upassende. Disse symptomene må forekomme i flere settinger og svekke funksjonen i en klinisk signifikant grad (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD antas å være en utviklingsforstyrrelse som begynner i tidlig barndom, noe som skiller den fra forstyrrelser i oppmerksomhet og atferdskontroll som oppstår senere som følge av hjerneskade. Selv om ADHD en gang ble antatt å påvirke bare barn, har det samlet seg betydelig bevis for at ADHD ofte fortsetter i voksen alder. Omtrent 60 % av ADHD-ungdom (ca. 3-4 % av alle voksne) har klinisk signifikante gjenværende problemer som voksne (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Selv om uoppmerksomhetsproblemer ser ut til å vedvare i voksen alder, tyder studier på at noen personers ADHD hyperaktive/impulsive symptomer avtar etter tenårene. Mekanismen for denne nedgangen er imidlertid foreløpig ikke kjent (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Ekspertkonsensus mener at et underskudd i responshemming er et kjernetrekk ved ADHD (Barkley, 1998). Som støtte for dette, tyder nevropsykologisk forskning på at ADHD-personer ofte presterer dårlig på oppgaver som krever hemming av respons. Disse oppgavene, kalt Go/No-Go eller Stop Signal-oppgaver, krever kontinuerlig manuell respons på suksessivt presenterte stimuli og en tidvis tilbakeholdt respons etter et forhåndsdefinert signal. Tallrike nevropsykologiske studier har vist at ADHD-barn, tenåringer og voksne reagerer mer variert på Go-prøver på slike oppgaver. De har også lengre reaksjonstider og flere svikt i å hemme responser på No-Go-forsøk (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psykostimulerende medisiner som metylfenidat forbedrer ytelsessvikt (Bedard et al., 2003).

Sammenhengen mellom abnormiteter i hjernestruktur/funksjon og kognitiv testytelse hos ADHD-personer er veletablert, hvis den er dårlig forstått. Det er bevis for mindre volum av høyre frontallapp, abnormiteter i størrelsen på basalgangliene og reduksjoner i hvite substanser hos personer med ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro et al., 1997). Prefrontal cortex og basalganglier er involvert i planlegging, initiering, utførelse og overvåking av pågående kognitive og motoriske funksjoner (Fuster, 1997). Strukturelle hjerneabnormiteter korrelerer med mangler i disse kognitive funksjonene og med impulsiv atferd som er symptomer på ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Funksjonelle bildeteknikker, som kvantifiserer nevrale systemoperasjoner med hensyn til kognitive prosesser, er spesielt verdifulle verktøy som brukes til å karakterisere dysfunksjonelle nevrale nettverk. Den mest brukte metoden er elektrofysiologi, der små spenningsendringer i hodebunnen som oppstår under oppgaveutførelse, registreres og gjennomsnittliggjøres til bølgeformer som viser hjernefunksjon til hendelser av interesse. Disse gjennomsnittlige EEG-bølgeformene kalles hendelsesrelaterte potensialer (ERP). ERPs to Go/No-Go-oppgaver er godt karakterisert i friske, ikke-kliniske prøver (Logan, 1994). Den hyppigst observerte komponenten i No-Go-forsøk er et stort negativt potensial som oppstår ca. 275 msek etter stimuluspresentasjon (N2) som har en fronto-sentral distribusjon. Den store N2 har blitt tolket som en refleksjon av tidlige responshemmingsprosesser. Elektrofysiologiske studier finner at den store N2 som ofte sees med vellykket hemming er redusert hos barn og ungdom med ADHD (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). En litteraturgjennomgang avslører ingen sammenlignbare studier av ADHD voksne, så graden av N2-avvik hos eldre ADHD-personer er ikke kjent.

ERP-kildelokalisering antyder at No-Go N2 oppstår fra aktivitet i inferior prefrontal cortex (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). De få FMRI-studiene av ADHD stemmer overens med dette funnet (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) finner mindre hjerneaktivitet i høyre superior-lateral prefrontal cortex, høyre inferior prefrontal cortex og venstre caudate nucleus hos umedisinerte ADHD ungdomsgutter i forhold til kontroller. Vaidya et al. (1998) rapporterer lignende funn for ADHD-barn, og viste også at metylfenidat økte aktiviteten i striatum for ADHD-deltakere. Disse resultatene støtter en fronto-temporal N2-reduksjon i ADHD i hjerneområder som er implisert av strukturelle studier som unormale.

Durston og kolleger fant også bevis på at sammenlignet med ikke-ADHD, aktiverer ADHD-barn også et mer diffust nettverk av bakre og dorsolaterale prefrontale cortex-regioner for å undervirke vellykket responshemming (Durston et al., 2003). Økende alder endrer også betydelig aktivitetsmønsteret sett på Go/No-Go-oppgaver for friske, ikke-ADHD-personer i disse hjerneområdene. Barn aktiverer mer volum av prefrontal cortex sammenlignet med voksne (Casey et al., 1997). Det er også bevis på at friske voksne og tenåringer bruker forskjellige nevrale nettverk for å oppnå sammenlignbare responshemmingsoppgaver (Rubia et al., 2000). Friske voksne viser modulering av ventral prefrontal aktivitet avhengig av oppgavevansker, mens barn ser ut til å maksimalt aktivere disse områdene generelt (Durston et al., 2002). I et utvalg av ADHD-deltakere i alderen 8 til 20 år ble det funnet at alder korrelerte positivt med venstre nedre frontal cortex, og korrelerte negativt med hemodynamisk aktivitet i venstre dorsolateral prefrontal cortex (Tamm et al., 2002). Med andre ord var det økende bruk av cortex kjent for å være et primært substrat for responshemming, mens avhengigheten av cortex som er et primært substrat for arbeidsminne og andre "on-line" kognitive prosesser avtok med alderen. Disse forskjellene antyder at alder er en viktig variabel for å forstå responshemming nevral aktivitet hos både ADHD og ikke-ADHD personer.

Aldersrelaterte endringer i atferd eller kognitiv funksjon tolkes vanligvis innenfor en utviklingsramme. Forskere antar at aldersrelaterte forbedringer i nevral funksjon (dvs. økt nevral tilkobling eller funksjonell spesialisering) er ansvarlig for forbedringer i ADHD hyperaktiv/impulsiv symptomatologi. Et bevismateriale støtter indirekte slike påstander. Voksne og ungdom er utviklingsmessig forskjellige med hensyn til hjernestruktur og funksjon. Strukturelle MR-studier viser konsekvent økninger i hvitstoffvolum gjennom tidlig barndom til tidlig voksen alder (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999) som gjenspeiler økende tilkobling mellom kortikale områder, spesielt i gjensidige forbindelser mellom prefrontale og bakre hjerneområder (Goldman) -Rakic, 1987). Grå substans er sett å øke på en lineær måte frem til puberteten og avta under ungdomsårene i de fleste hjerneregioner. Disse kurvene topper seg i frontallappene og parietallappene rundt 12 år, tinninglappene ved 16 år og oksipitallappene ved økning til 20 år (Giedd et al., 1999). Disse funnene er parallelt med histologiske dyre- og in vivo-studier av menneskelig hjerneutvikling som viser en kraftig reduksjon i syntapogenese ved puberteten, etterfulgt av en periode med synaptisk beskjæring som fortsetter med samme hastighet gjennom middels voksen alder (Bourgeois, 2001). Disse endringene reflekterer antagelig utformingen av hjernestruktur/funksjon etter erfaring (Purves, 1988), og slike endringer reflekterer sannsynligvis kontinuerlige ytelsesforbedringer på noen kognitive tester gjennom ungdomsårene.

Sammenstillingen av endringer i hjernestruktur/funksjon og ADHD-adferd fra ungdomsårene til voksenlivet øker muligheten for at de to kan være knyttet sammen. Videre, hvis disse faktorene er direkte relatert, bør en kobling være observerbar i en studie som fokuserer på en kjernenedsettelse av ADHD (dvs. responshemming) på tvers av forskjellige aldersgrupper. To posisjoner har oppstått innen utviklingsnevrobiologi for å forklare hvordan ADHD-symptomer avtar. For det første mener noen forskere at hjerneområder som er avgjørende for atferdshemming (dvs. ventral prefrontal cortex) kan fortsette å modnes, om enn med en forsinkelse. For det andre er det mulig at andre, uhemmede kognitive mekanismer utvikler seg for å kompensere for svekkelse av atferdshemmingssystem. Blant annet inkluderer noen kandidatkompenserende mekanismer stimulusevaluering eller arbeidsminneprosesser. På grunn av mangelen på forskning har ingen av disse stillingene stor støtte på det nåværende tidspunkt; dessuten er de to mulighetene ikke uforenlige. Dette spørsmålet er imidlertid avgjørende for å forstå patofysiologien til ADHD. Figur 2 (til høyre) viser to mulige sammenhenger for utvikling av responshemming når det gjelder ERP N2-amplitude. I figur 2A kan den reduserte N2 sett hos ADHD-ungdom antas å forsvinne med økende alder. Alternativt (Figur 2B), kan det ikke være slike gevinster i responshemming av N2 nevrale funksjon. Snarere kan andre kognitive prosesser som kan måles med forskjellige ERP-indekser reflektere utviklingen av kompenserende nevrale mekanismer hos eldre ADHD-personer, slik som de som reflekteres av P3.

Sammendrag Tidligere forskning viser at responshemming målt på Go/No-Go-oppgaver er unormal i alle aldre av ADHD-personer, og at metylfenidat forbedrer ytelsen og endrer nevrale funksjoner. Når elektrofysiologiske indekser for responshemming (dvs. N2 ERP) sammenlignes mellom No-Go suksess- og fiaskoforsøk, viser ADHD-personer forskjeller relatert til automatiske prosesser involvert med responshemming som antas å involvere prefrontal hjerneaktivitet. Denne konklusjonen støttes av fMRI-studier som lokaliserer No-Go hemodynamisk respons på inferior lateral prefrontal cortex og medial cortex (dvs. anterior cingulate og premotor cortex). Derfor måler N2 styrken av hemmende nevrale prosessering, noe som sannsynligvis gjenspeiler aktivitet i hjernestrukturer kjent for å være unormale ved ADHD med hensyn til både struktur og hemodynamisk funksjon. Imidlertid har elektrofysiologi ennå ikke blitt brukt til å måle atferdshemming hos voksne med ADHD, eller for å sammenligne voksne og ungdom med ADHD.

Denne studien vil bruke elektrofysiologi for å bestemme om aldersrelaterte forskjeller i ADHD-symptomuttrykk er relatert til forskjeller i hjerneaktivitet involvert med responshemming. Videre, ved å kvantifisere ADHD-hjernefunksjon både på og av psykostimulerende medisiner, vil det være mulig å bestemme hvordan alder påvirker ADHD-personers nevrale respons på metylfenidat. Vi antar en bred hypotese om at metylfenidat vil påvirke hver gruppes ERP-er forskjellig. Medisinerelaterte forskjeller vil også bli observert i ADHD-symptomalvorlighet og nevropsykologisk testytelse. Innovasjoner inkluderer at dette vil være den første elektrofysiologiske studien 1) av responshemming hos voksne med ADHD, 2) som forsøker å direkte koble hjernefunksjonsendringer til symptomatologiske endringer i modning, og 3) som undersøker medisineringseffekter på kognisjon og atferd på tvers av aldersgrupper i ADHD.