Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) Veranderingen in hersenactiviteit in psychostimulantia

Volgens conservatieve schattingen is Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) een veelvoorkomende aandoening die voorkomt bij ten minste 3 tot 6% van de schoolgaande kinderen (Barkley, 1990). Het wordt gekenmerkt door symptomen van onoplettendheid en hyperactief-impulsief gedrag dat niet geschikt is voor de ontwikkeling. Deze symptomen moeten in meerdere situaties voorkomen en het functioneren in klinisch significante mate belemmeren (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Aangenomen wordt dat ADHD een ontwikkelingsstoornis is die begint in de vroege kinderjaren, waardoor het zich onderscheidt van stoornissen van aandacht en gedragscontrole die later ontstaan ​​als gevolg van hersenletsel. Hoewel ooit werd gedacht dat ADHD alleen kinderen treft, is er veel bewijsmateriaal verzameld dat aantoont dat ADHD vaak doorgaat tot in de volwassenheid. Ongeveer 60% van de jongeren met ADHD (ongeveer 3-4% van alle volwassenen) heeft als volwassene klinisch significante restproblemen (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Hoewel onoplettendheidsproblemen onveranderd lijken te blijven bestaan ​​tot in de volwassenheid, suggereren studies dat de hyperactieve/impulsieve ADHD-symptomen van sommige personen verminderen na de tienerjaren. Het mechanisme voor deze afname is momenteel echter niet bekend (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Deskundigen zijn het erover eens dat een tekort aan responsinhibitie een kernkenmerk van ADHD is (Barkley, 1998). Ter ondersteuning hiervan suggereert neuropsychologisch onderzoek dat personen met ADHD gewoonlijk slecht presteren bij taken die remming van de respons vereisen. Deze taken, genaamd Go/No-Go of Stop Signal-taken, vereisen een voortdurende handmatige reactie op achtereenvolgens gepresenteerde stimuli en een af ​​en toe ingehouden reactie na een vooraf gedefinieerd signaal. Talrijke neuropsychologische onderzoeken hebben aangetoond dat kinderen, tieners en volwassenen met ADHD meer variabel reageren op Go-proeven voor dergelijke taken. Ze hebben ook langere reactietijden en remmen vaker reacties op No-Go-onderzoeken (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psychostimulerende medicijnen zoals methylfenidaat verbeteren prestatiestoornissen (Bedard et al., 2003).

Het verband tussen afwijkingen van de hersenstructuur/functie en cognitieve testprestaties bij personen met ADHD is goed ingeburgerd, zij het slecht begrepen. Er zijn aanwijzingen voor een kleiner volume van de rechter frontale kwab, afwijkingen in de grootte van de basale ganglia en verminderingen van de witte stofkanalen bij personen met ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro et al., 1997). Prefrontale cortex en basale ganglia zijn betrokken bij de planning, initiatie, uitvoering en supervisie van voortdurende cognitieve en motorische functies (Fuster, 1997). Structurele hersenafwijkingen correleren met tekorten in deze cognitieve functies en met impulsief gedrag dat symptomen zijn van ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Functionele beeldvormingstechnieken, die de werking van neurale systemen kwantificeren met betrekking tot cognitieve processen, zijn bijzonder waardevolle hulpmiddelen die worden gebruikt om disfunctionele neurale netwerken te karakteriseren. De meest gebruikte methode is elektrofysiologie, waarbij kleine spanningsveranderingen op de hoofdhuid die optreden tijdens het uitvoeren van een taak, worden geregistreerd en gemiddeld tot golfvormen die de hersenfunctie weergeven voor gebeurtenissen die van belang zijn. Deze gemiddelde EEG-golfvormen worden event-related potentials (ERP's) genoemd. ERP's voor Go/No-Go-taken zijn goed gekarakteriseerd in gezonde, niet-klinische steekproeven (Logan, 1994). De meest frequent waargenomen component van No-Go-onderzoeken is een groot negatief potentieel dat ongeveer 275 msec na stimuluspresentatie (N2) optreedt en een fronto-centrale distributie heeft. De grote N2 is geïnterpreteerd als een weerspiegeling van vroege responsremmingsprocessen. Uit elektrofysiologische studies blijkt dat de grote N2 die vaak wordt gezien bij succesvolle remming, is verminderd bij kinderen en adolescenten met ADHD (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Een literatuuroverzicht onthult geen vergelijkbare studies van ADHD-volwassenen, dus de mate van N2-afwijking bij oudere ADHD-personen is niet bekend.

ERP-bronlokalisatie suggereert dat de No-Go N2 voortkomt uit activiteit in de inferieure prefrontale cortex (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). De weinige FMRI-onderzoeken naar ADHD komen overeen met deze bevinding (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) vinden minder hersenactiviteit in rechter superieur-laterale prefrontale cortex, rechter inferieure prefrontale cortex en linker nucleus caudatus bij adolescente jongens zonder medicatie met ADHD in vergelijking met controles. Vaida et al. (1998) rapporteren vergelijkbare bevindingen voor ADHD-kinderen en toonden ook aan dat methylfenidaat de activiteit in het striatum verhoogde bij ADHD-deelnemers. Deze resultaten ondersteunen een frontotemporale N2-afname bij ADHD in hersengebieden die door structurele studies als abnormaal worden geïmpliceerd.

Durston en collega's vonden ook bewijs dat ADHD-kinderen, in vergelijking met niet-ADHD, ook een meer diffuus netwerk van posterieure en dorsolaterale prefrontale cortexgebieden activeren om succesvolle responsremming te ondersteunen (Durston et al., 2003). Toenemende leeftijd verandert ook aanzienlijk het activiteitspatroon dat wordt waargenomen bij Go/No-Go-taken voor gezonde, niet-ADHD-personen in deze hersengebieden. Kinderen activeren meer volume van de prefrontale cortex in vergelijking met volwassenen (Casey et al., 1997). Er zijn ook aanwijzingen dat gezonde volwassenen en tieners verschillende neurale netwerken gebruiken om vergelijkbare taakprestaties met responsinhibitie te bereiken (Rubia et al., 2000). Gezonde volwassenen vertonen modulatie van ventrale prefrontale activiteit afhankelijk van de moeilijkheidsgraad van de taak, terwijl kinderen deze gebieden over het algemeen maximaal lijken te activeren (Durston et al., 2002). In een steekproef van ADHD-deelnemers van 8 tot 20 jaar bleek leeftijd positief te correleren met de linker inferieure frontale cortex en negatief met hemodynamische activiteit in de linker dorsolaterale prefrontale cortex (Tamm et al., 2002). Met andere woorden, er was een toenemend gebruik van de cortex die bekend staat als een primair substraat van responsinhibitie, terwijl de afhankelijkheid van de cortex, een primair substraat van het werkgeheugen en andere 'online' cognitieve processen, afnam met de leeftijd. Deze verschillen suggereren dat leeftijd een belangrijke variabele is bij het begrijpen van responsinhibitie neurale activiteit bij zowel ADHD- als niet-ADHD-personen.

Leeftijdsgerelateerde veranderingen in gedrag of cognitief functioneren worden meestal geïnterpreteerd binnen een ontwikkelingskader. Onderzoekers veronderstellen dat leeftijdsgerelateerde verbeteringen in de neurale functie (d.w.z. verhoogde neurale connectiviteit of functionele specialisatie) verantwoordelijk zijn voor verbeteringen in ADHD hyperactieve/impulsieve symptomatologie. Een hoeveelheid bewijs ondersteunt indirect dergelijke beweringen. Volwassenen en adolescenten verschillen qua ontwikkeling wat betreft hersenstructuur en -functie. Structurele MR-onderzoeken laten consistent een toename zien van het volume van de witte stof gedurende de vroege kindertijd tot de vroege volwassenheid (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999) als gevolg van toenemende connectiviteit tussen corticale gebieden, vooral in reciproke verbindingen tussen prefrontale en posterieure hersengebieden (Goldman -Rakić, 1987). Grijze stof neemt in de meeste hersengebieden lineair toe tot de puberteit en neemt af tijdens de adolescentie. Deze krommingen pieken in de frontale en pariëtale kwabben rond de leeftijd van 12 jaar, de temporale kwabben op de leeftijd van 16 jaar en de achterhoofdskwabben bij toename tot 20 jaar (Giedd et al., 1999). Deze bevindingen gaan gepaard met histologische studies bij dieren en in vivo van de ontwikkeling van de menselijke hersenen die een scherpe vermindering van syntapogenese tijdens de puberteit laten zien, gevolgd door een periode van synaptische snoei die in een vergelijkbaar tempo doorgaat gedurende de middelbare volwassenheid (Bourgeois, 2001). Deze veranderingen weerspiegelen vermoedelijk de vorming van de hersenstructuur/functie na ervaring (Purves, 1988), en dergelijke veranderingen weerspiegelen waarschijnlijk voortdurende prestatieverbeteringen op sommige cognitieve tests gedurende de adolescentie.

De nevenschikking van veranderingen in hersenstructuur/functie en ADHD-gedrag van adolescentie tot volwassenheid verhoogt de mogelijkheid dat de twee met elkaar verbonden kunnen zijn. Bovendien, als deze factoren direct met elkaar verband houden, zou er een verband zichtbaar moeten zijn in een onderzoek dat zich richt op een kernstoornis van ADHD (d.w.z. responsinhibitie) in verschillende leeftijdsgroepen. Er zijn twee posities ontstaan ​​op het gebied van ontwikkelingsneurobiologie om uit te leggen hoe ADHD-symptomen verminderen. Ten eerste zijn sommige onderzoekers van mening dat hersengebieden die cruciaal zijn voor gedragsinhibitie (d.w.z. de ventrale prefrontale cortex) mogelijk blijven rijpen, zij het met vertraging. Ten tweede is het mogelijk dat andere, onaangetaste cognitieve mechanismen zich ontwikkelen om stoornissen in het gedragsremmingssysteem te compenseren. Sommige kandidaat-compensatiemechanismen omvatten onder andere stimulusevaluatie of werkgeheugenprocessen. Vanwege het gebrek aan onderzoek hebben geen van deze posities op dit moment veel steun; bovendien zijn de twee mogelijkheden niet onverenigbaar. Deze vraag is echter cruciaal om de pathofysiologie van ADHD te begrijpen. Figuur 2 (rechts) geeft twee mogelijke relaties weer van de ontwikkeling van responsremming in termen van ERP N2-amplitude. In figuur 2A kan worden verondersteld dat de verminderde N2 die wordt waargenomen bij jongeren met ADHD, verdwijnt met toenemende leeftijd. Als alternatief (Figuur 2B) is er mogelijk geen winst in responsremming N2 neurale functie. Integendeel, andere cognitieve processen die kunnen worden gemeten met verschillende ERP-indices, kunnen de ontwikkeling van compenserende neurale mechanismen bij oudere personen met ADHD weerspiegelen, zoals die worden weerspiegeld door de P3.

Samenvatting Eerder onderzoek toont aan dat responsinhibitie gemeten op Go/No-Go-taken abnormaal is bij mensen met ADHD van alle leeftijden, en dat methylfenidaat de prestaties verbetert en de neurale functie verandert. Wanneer elektrofysiologische indices van responsinhibitie (d.w.z. de N2 ERP) worden vergeleken tussen No-Go succes- en faalproeven, vertonen ADHD-personen verschillen die verband houden met automatische processen die betrokken zijn bij responsinhibitie waarvan gedacht wordt dat het prefrontale hersenactiviteit betreft. Deze conclusie wordt ondersteund door fMRI-onderzoeken die de No-Go hemodynamische respons lokaliseren in de inferieure laterale prefrontale cortex en mediale cortex (d.w.z. anterieure cingulaat en premotorische cortex). Daarom meet de N2 de sterkte van remmende neurale verwerking, waarschijnlijk een weerspiegeling van activiteit in hersenstructuren waarvan bekend is dat ze abnormaal zijn bij ADHD met betrekking tot zowel structuur als hemodynamische functie. Elektrofysiologie is echter nog niet gebruikt om gedragsremming bij volwassenen met ADHD te meten, of om ADHD-volwassenen en jongeren te vergelijken.

Deze studie zal elektrofysiologie gebruiken om te bepalen of leeftijdsgerelateerde verschillen in de expressie van ADHD-symptomen verband houden met verschillen in hersenactiviteit die betrokken zijn bij responsinhibitie. Door de hersenfunctie van ADHD zowel met als zonder psychostimulantia te kwantificeren, zal het bovendien mogelijk zijn om te bepalen hoe leeftijd de neurale respons van ADHD-personen op methylfenidaat beïnvloedt. We veronderstellen in grote lijnen dat methylfenidaat de ERP's van elke groep anders zal beïnvloeden. Medicatiegerelateerde verschillen zullen ook worden waargenomen in de ernst van de ADHD-symptomen en de neuropsychologische testprestaties. Innovaties zijn onder meer dat dit het eerste elektrofysiologische onderzoek zal zijn 1) naar responsinhibitie bij volwassenen met ADHD, 2) dat probeert veranderingen in de hersenfunctie rechtstreeks te koppelen aan symptomatologische veranderingen tijdens de rijping, en 3) dat medicatie-effecten op cognitie en gedrag in verschillende leeftijdsgroepen onderzoekt in ADHD.