Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) Gehirnaktivität ändert sich zu Psychostimulanzien

Nach konservativer Schätzung ist die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eine häufige Störung, die bei mindestens 3 bis 6 % der Kinder im Schulalter auftritt (Barkley, 1990). Es ist gekennzeichnet durch Symptome von Unaufmerksamkeit und hyperaktiv-impulsivem Verhalten, die entwicklungsbedingt unangemessen sind. Diese Symptome müssen in mehreren Situationen auftreten und die Funktionsfähigkeit in einem klinisch signifikanten Ausmaß beeinträchtigen (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Es wird angenommen, dass ADHS eine Entwicklungsstörung ist, die in der frühen Kindheit beginnt, was sie von Störungen der Aufmerksamkeit und Verhaltenskontrolle unterscheidet, die später als Folge einer Hirnverletzung auftreten. Obwohl früher angenommen wurde, dass ADHS nur Kinder betrifft, haben sich zahlreiche Beweise angesammelt, die zeigen, dass ADHS häufig bis ins Erwachsenenalter anhält. Etwa 60 % der ADHS-Jugendlichen (etwa 3-4 % aller Erwachsenen) haben als Erwachsene klinisch signifikante Restprobleme (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Obwohl Unaufmerksamkeitsprobleme bis ins Erwachsenenalter unverändert fortzubestehen scheinen, deuten Studien darauf hin, dass die hyperaktiven/impulsiven ADHS-Symptome einiger Personen nach den Teenagerjahren nachlassen. Der Mechanismus für diese Abnahme ist jedoch derzeit nicht bekannt (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Expertenkonsens hält fest, dass ein Defizit in der Reaktionshemmung ein Kernmerkmal von ADHS ist (Barkley, 1998). Untermauert wird dies durch neuropsychologische Forschung, die darauf hindeutet, dass ADHS-Personen bei Aufgaben, die eine Hemmung der Reaktion erfordern, häufig schlecht abschneiden. Diese Aufgaben, die Go/No-Go- oder Stop-Signal-Aufgaben genannt werden, erfordern ein kontinuierliches manuelles Reagieren auf nacheinander dargebotene Stimuli und eine gelegentlich zurückgehaltene Reaktion nach einem vordefinierten Signal. Zahlreiche neuropsychologische Studien haben gezeigt, dass ADHS-Kinder, -Jugendliche und -Erwachsene auf Go-Versuche auf solche Aufgaben unterschiedlicher reagieren. Sie haben auch längere Reaktionszeiten und versäumen es häufiger, Reaktionen auf No-Go-Versuche zu hemmen (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psychostimulierende Medikamente wie Methylphenidat verbessern Leistungsdefizite (Bedard et al., 2003).

Der Zusammenhang zwischen Anomalien der Gehirnstruktur/-funktion und kognitiven Testleistungen bei ADHS-Personen ist gut belegt, wenn auch kaum verstanden. Es gibt Hinweise auf ein kleineres Volumen des rechten Frontallappens, Anomalien in der Größe der Basalganglien und eine Verringerung der Bahnen der weißen Substanz bei Personen mit ADHS (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al., 1993; Mataro et al., 1997). Der präfrontale Cortex und die Basalganglien sind an der Planung, Initiierung, Ausführung und Überwachung laufender kognitiver und motorischer Funktionen beteiligt (Fuster, 1997). Strukturelle Hirnanomalien korrelieren mit Defiziten in diesen kognitiven Funktionen und mit impulsiven Verhaltensweisen, die Symptome von ADHS sind (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Funktionelle Bildgebungsverfahren, die den Betrieb neuronaler Systeme in Bezug auf kognitive Prozesse quantifizieren, sind besonders wertvolle Werkzeuge, die verwendet werden, um dysfunktionale neuronale Netzwerke zu charakterisieren. Die am häufigsten verwendete Methode ist die Elektrophysiologie, bei der kleine Spannungsänderungen auf der Kopfhaut, die während der Ausführung einer Aufgabe auftreten, aufgezeichnet und in Wellenformen gemittelt werden, die die Gehirnfunktion für interessierende Ereignisse darstellen. Diese durchschnittlichen EEG-Wellenformen werden als ereignisbezogene Potentiale (ERPs) bezeichnet. ERPs to Go/No-Go-Aufgaben sind in gesunden, nicht-klinischen Proben gut charakterisiert (Logan, 1994). Die am häufigsten beobachtete Komponente bei No-Go-Versuchen ist ein großes negatives Potential, das etwa 275 ms nach der Stimuluspräsentation (N2) auftritt und eine fronto-zentrale Verteilung aufweist. Das große N2 wurde als Spiegelung früher Reaktionshemmungsprozesse interpretiert. Elektrophysiologische Studien zeigen, dass das große N2, das oft bei erfolgreicher Hemmung beobachtet wird, bei ADHS-Kindern und -Jugendlichen verringert ist (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Eine Literaturrecherche ergab keine vergleichbaren Studien mit ADHS-Erwachsenen, sodass der Grad der N2-Abnormalität bei älteren ADHS-Personen nicht bekannt ist.

Die Lokalisierung der ERP-Quelle legt nahe, dass das No-Go N2 aus der Aktivität im unteren präfrontalen Kortex entsteht (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Die wenigen FMRI-Studien zu ADHS stimmen mit diesem Befund überein (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubiaet al. (1999) finden weniger Gehirnaktivität im rechten oberen lateralen präfrontalen Kortex, im rechten unteren präfrontalen Kortex und im linken Nucleus caudatus bei unbehandelten jugendlichen Jungen mit ADHS im Vergleich zu Kontrollen. Vaidya et al. (1998) berichten über ähnliche Ergebnisse für ADHS-Kinder und zeigten auch, dass Methylphenidat die Aktivität im Striatum bei ADHS-Teilnehmern erhöhte. Diese Ergebnisse stützen eine fronto-temporale N2-Abnahme bei ADHS in Gehirnbereichen, die durch Strukturstudien als anormal impliziert wurden.

Durston und Kollegen fanden auch Hinweise darauf, dass ADHS-Kinder im Vergleich zu Nicht-ADHS-Kindern auch ein diffuseres Netzwerk von posterioren und dorsolateralen präfrontalen Kortexregionen aktivieren, um einer erfolgreichen Reaktionshemmung zu dienen (Durston et al., 2003). Zunehmendes Alter verändert auch signifikant das Aktivitätsmuster, das bei Go/No-Go-Aufgaben für gesunde, nicht-ADHS-Personen in diesen Gehirnregionen zu sehen ist. Kinder aktivieren im Vergleich zu Erwachsenen mehr Volumen des präfrontalen Kortex (Casey et al., 1997). Es gibt auch Hinweise darauf, dass gesunde Erwachsene und Teenager unterschiedliche neuronale Netze verwenden, um eine vergleichbare Leistung bei der Antwortinhibierung zu erzielen (Rubia et al., 2000). Gesunde Erwachsene zeigen eine Modulation der ventralen präfrontalen Aktivität in Abhängigkeit von der Aufgabenschwierigkeit, während Kinder diese Bereiche im Allgemeinen maximal zu aktivieren scheinen (Durston et al., 2002). Bei einer Stichprobe von ADHS-Teilnehmern im Alter von 8 bis 20 Jahren korrelierte das Alter positiv mit der linken unteren Frontalrinde und negativ mit der hämodynamischen Aktivität im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (Tamm et al., 2002). Mit anderen Worten, es gab eine zunehmende Verwendung des Cortex, der als primäres Substrat der Reaktionshemmung bekannt ist, während die Abhängigkeit vom Cortex, der ein primäres Substrat des Arbeitsgedächtnisses und anderer "on-line" kognitiver Prozesse ist, mit dem Alter abnahm. Diese Unterschiede legen nahe, dass das Alter eine wichtige Variable beim Verständnis der neuronalen Aktivität der Reaktionsinhibition sowohl bei ADHS- als auch bei Nicht-ADHS-Personen ist.

Altersbedingte Veränderungen des Verhaltens oder der kognitiven Funktion werden typischerweise innerhalb eines Entwicklungsrahmens interpretiert. Die Forscher nehmen an, dass altersbedingte Verbesserungen der neuralen Funktion (d. h. erhöhte neurale Konnektivität oder funktionelle Spezialisierung) für Verbesserungen der hyperaktiven/impulsiven ADHS-Symptomatik verantwortlich sind. Eine Reihe von Beweisen unterstützt indirekt solche Behauptungen. Erwachsene und Jugendliche unterscheiden sich entwicklungsbedingt in Bezug auf Gehirnstruktur und -funktion. Strukturelle MR-Studien zeigen durchgehend eine Zunahme des Volumens der weißen Substanz während der frühen Kindheit bis ins frühe Erwachsenenalter (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), was die zunehmende Konnektivität zwischen kortikalen Bereichen widerspiegelt, insbesondere in reziproken Verbindungen zwischen präfrontalen und hinteren Gehirnbereichen (Goldman -Rakic, 1987). In den meisten Gehirnregionen nimmt die graue Substanz bis zur Pubertät linear zu und während der Adoleszenz ab. Diese Kurven erreichen ihren Höhepunkt im Frontal- und Scheitellappen im Alter von etwa 12 Jahren, im Schläfenlappen im Alter von 16 Jahren und im Okzipitallappen bei einer Zunahme bis zum 20. Lebensjahr (Giedd et al., 1999). Parallel zu diesen Befunden zeigen histologische Tier- und In-vivo-Studien zur Entwicklung des menschlichen Gehirns eine starke Verringerung der Syntapogenese in der Pubertät, gefolgt von einer Periode synaptischer Beschneidung, die sich mit ähnlicher Geschwindigkeit bis ins mittlere Erwachsenenalter fortsetzt (Bourgeois, 2001). Diese Veränderungen spiegeln vermutlich die Formung der Gehirnstruktur/-funktion nach Erfahrung wider (Purves, 1988), und solche Veränderungen spiegeln wahrscheinlich kontinuierliche Leistungsverbesserungen bei einigen kognitiven Tests während der gesamten Adoleszenz wider.

Die Gegenüberstellung von Veränderungen der Gehirnstruktur/-funktion und des ADHS-Verhaltens von der Jugend bis zum Erwachsenenalter erhöht die Möglichkeit, dass die beiden miteinander verbunden sein könnten. Wenn diese Faktoren in direktem Zusammenhang stehen, sollte außerdem in einer Studie, die sich auf eine Kernstörung von ADHS (d. h. Reaktionshemmung) über verschiedene Altersgruppen hinweg konzentriert, ein Zusammenhang beobachtbar sein. Auf dem Gebiet der Entwicklungsneurobiologie sind zwei Positionen entstanden, um zu erklären, wie ADHS-Symptome abnehmen. Erstens sind einige Forscher der Meinung, dass Gehirnbereiche, die für die Verhaltenshemmung entscheidend sind (d. h. der ventrale präfrontale Kortex), weiter reifen können, wenn auch mit einer Verzögerung. Zweitens ist es möglich, dass sich andere, nicht beeinträchtigte kognitive Mechanismen entwickeln, um die Beeinträchtigung des Verhaltenshemmungssystems zu kompensieren. Einige mögliche Kompensationsmechanismen umfassen unter anderem die Reizbewertung oder Arbeitsgedächtnisprozesse. Aufgrund des Mangels an Forschung hat keine dieser Positionen derzeit große Unterstützung; außerdem sind die beiden Möglichkeiten nicht unvereinbar. Diese Frage ist jedoch entscheidend für das Verständnis der Pathophysiologie von ADHS. Abbildung 2 (rechts) zeigt zwei mögliche Beziehungen der Entwicklung der Reaktionshemmung in Bezug auf die ERP-N2-Amplitude. In Abbildung 2A könnte angenommen werden, dass sich das verringerte N2, das bei ADHS-Jugendlichen beobachtet wird, mit zunehmendem Alter auflöst. Alternativ (Abbildung 2B) gibt es möglicherweise keine solchen Gewinne bei der Antworthemmung der neuralen N2-Funktion. Vielmehr können andere kognitive Prozesse, die mit unterschiedlichen ERP-Indizes gemessen werden können, die Entwicklung kompensatorischer neuronaler Mechanismen bei älteren ADHS-Personen widerspiegeln, wie sie beispielsweise durch den P3 widergespiegelt werden.

Zusammenfassung Frühere Forschungen zeigen, dass die bei Go/No-Go-Aufgaben gemessene Reaktionshemmung bei allen Altersgruppen von ADHS-Personen anormal ist und dass Methylphenidat die Leistung verbessert und die neurale Funktion verändert. Wenn elektrophysiologische Indizes der Reaktionshemmung (d. h. N2 ERP) zwischen No-Go-Erfolgs- und Misserfolgsversuchen verglichen werden, zeigen ADHS-Personen Unterschiede in Bezug auf automatische Prozesse, die mit der Reaktionshemmung verbunden sind, von denen angenommen wird, dass sie präfrontale Gehirnaktivität beinhalten. Diese Schlussfolgerung wird durch fMRT-Studien gestützt, die die hämodynamische No-Go-Reaktion auf den unteren lateralen präfrontalen Kortex und den medialen Kortex (d. h. den vorderen cingulären und prämotorischen Kortex) lokalisieren. Daher misst N2 die Stärke der inhibitorischen neuronalen Verarbeitung, was wahrscheinlich die Aktivität in Gehirnstrukturen widerspiegelt, von denen bekannt ist, dass sie bei ADHS abnormal sind, sowohl in Bezug auf die Struktur als auch auf die hämodynamische Funktion. Die Elektrophysiologie wurde jedoch noch nicht verwendet, um die Verhaltenshemmung bei ADHS-Erwachsenen zu messen oder um ADHS-Erwachsene und Jugendliche zu vergleichen.

Diese Studie wird Elektrophysiologie verwenden, um festzustellen, ob altersbedingte Unterschiede in der ADHS-Symptomausprägung mit Unterschieden in der Gehirnaktivität zusammenhängen, die mit der Reaktionshemmung verbunden sind. Darüber hinaus wird es durch die Quantifizierung der ADHS-Gehirnfunktion sowohl mit als auch ohne psychostimulierende Medikation möglich sein, zu bestimmen, wie das Alter die neuronale Reaktion von ADHS-Personen auf Methylphenidat beeinflusst. Wir gehen allgemein davon aus, dass Methylphenidat die ERPs jeder Gruppe unterschiedlich beeinflussen wird. Medikationsbedingte Unterschiede werden auch in der Schwere der ADHS-Symptome und der neuropsychologischen Testleistung beobachtet. Zu den Innovationen gehört, dass dies die erste elektrophysiologische Studie 1) zur Reaktionshemmung bei ADHS-Erwachsenen sein wird, 2) die versucht, Veränderungen der Gehirnfunktion direkt mit symptomatischen Veränderungen während der Reifung in Verbindung zu bringen, und 3) die die Auswirkungen von Medikamenten auf Kognition und Verhalten in allen Altersgruppen untersucht ADHS.