Zespół deficytu uwagi / nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) Aktywność mózgu zmienia się na psychostymulanty

Według ostrożnych szacunków zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) jest powszechnym zaburzeniem, które występuje u co najmniej 3 do 6% dzieci w wieku szkolnym (Barkley, 1990). Charakteryzuje się objawami nieuwagi i nadpobudliwością-impulsywnością, które są nieodpowiednie rozwojowo. Objawy te muszą występować w wielu sytuacjach i upośledzać funkcjonowanie w klinicznie istotnym stopniu (DSM-IV; Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 1994). Uważa się, że ADHD jest zaburzeniem rozwojowym rozpoczynającym się we wczesnym dzieciństwie, co odróżnia je od zaburzeń uwagi i kontroli zachowania, które pojawiają się później w wyniku uszkodzenia mózgu. Chociaż kiedyś uważano, że ADHD dotyka tylko dzieci, zgromadzono wiele dowodów na to, że ADHD często utrzymuje się w wieku dorosłym. Około 60% młodzieży z ADHD (około 3-4% wszystkich dorosłych) ma istotne klinicznie problemy resztkowe w wieku dorosłym (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza i Klein, 1999). Chociaż wydaje się, że problemy z nieuwagą utrzymują się w wieku dorosłym bez zmian, badania sugerują, że objawy nadpobudliwości / impulsywności ADHD u niektórych osób zmniejszają się po osiągnięciu wieku nastoletniego. Jednak mechanizm tego spadku nie jest obecnie znany (Wender, 1987; Weiss i Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Konsensus ekspertów utrzymuje, że deficyt hamowania odpowiedzi jest główną cechą ADHD (Barkley, 1998). Wspierając to, badania neuropsychologiczne sugerują, że osoby z ADHD zwykle słabo radzą sobie z zadaniami wymagającymi zahamowania reakcji. Zadania te, zwane zadaniami Go/No-Go lub Stop Signal, wymagają ciągłego manualnego reagowania na kolejno prezentowane bodźce i okazjonalnie wstrzymywanej reakcji po wcześniej zdefiniowanym sygnale. Liczne badania neuropsychologiczne wykazały, że dzieci, nastolatki i dorośli z ADHD reagują bardziej zmiennie na próby Go dotyczące takich zadań. Mają też dłuższy czas reakcji i więcej niepowodzeń w hamowaniu odpowiedzi w próbach No-Go (Koshack i in., 2003; Oosterlaan i in., 1998; Wodushek i Neumann, 1999). Leki psychostymulujące, takie jak metylofenidat, poprawiają deficyty wydajności (Bedard i in., 2003).

Związek między nieprawidłowościami struktury/funkcji mózgu a wynikami testów poznawczych u osób z ADHD jest dobrze ugruntowany, choć słabo poznany. Istnieją dowody na mniejszą objętość prawego płata czołowego, nieprawidłowości w wielkości zwojów podstawy mózgu i redukcję dróg istoty białej u osób z ADHD (Castellanos i in., 1994; Castellanos i in., 1996; Filipek i in., 1997; Hynd i in. wsp., 1993; Mataro i wsp., 1997). Kora przedczołowa i zwoje podstawy są zaangażowane w planowanie, inicjowanie, wykonywanie i nadzorowanie bieżących funkcji poznawczych i motorycznych (Fuster, 1997). Strukturalne nieprawidłowości mózgu korelują z deficytami tych funkcji poznawczych i zachowaniami impulsywnymi, które są objawami ADHD (Casey i in., 1997; Mataro i in., 1997; Semrud-Clikeman i in., 2000). Techniki obrazowania funkcjonalnego, które kwantyfikują działanie systemów neuronowych w odniesieniu do procesów poznawczych, są szczególnie cennymi narzędziami wykorzystywanymi do charakteryzowania dysfunkcyjnych sieci neuronowych. Najczęściej stosowaną metodą jest elektrofizjologia, w której niewielkie zmiany napięcia na skórze głowy występujące podczas wykonywania zadania są rejestrowane i uśredniane w postaci fal, które obrazują funkcjonowanie mózgu w odniesieniu do interesujących nas zdarzeń. Te średnie przebiegi EEG nazywane są potencjałami związanymi ze zdarzeniami (ERP). Zadania ERP to Go/No-Go są dobrze scharakteryzowane w zdrowych, nieklinicznych próbkach (Logan, 1994). Najczęściej obserwowanym składnikiem prób No-Go jest duży ujemny potencjał występujący około 275 ms po prezentacji bodźca (N2), który ma rozkład czołowo-centralny. Duży N2 został zinterpretowany jako odzwierciedlenie procesów hamowania wczesnej odpowiedzi. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że duży N2 często obserwowany przy skutecznym hamowaniu jest zmniejszony u dzieci i młodzieży z ADHD (Overtoom i in., 2002; Pilszka i in., 2000; Yong-Liang i in., 2000). Przegląd literatury nie ujawnia porównywalnych badań dorosłych z ADHD, więc stopień nieprawidłowości N2 u starszych osób z ADHD nie jest znany.

Lokalizacja źródła ERP sugeruje, że No-Go N2 wynika z aktywności w dolnej korze przedczołowej (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Kilka badań FMRI dotyczących ADHD jest zgodnych z tym odkryciem (Garavan i in., 1999; Liddle i in., 2001; Watanabe i in., 2002). Rubia i in. (1999) stwierdzili mniejszą aktywność mózgu w prawej górnej bocznej korze przedczołowej, prawej dolnej korze przedczołowej i lewym jądrze ogoniastym u nieleczonych nastoletnich chłopców z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną. Vaidya i in. (1998) zgłaszają podobne wyniki dla dzieci z ADHD, a także wykazali, że metylofenidat zwiększał aktywność w prążkowiu u uczestników ADHD. Wyniki te potwierdzają przednio-skroniowy spadek N2 w ADHD w obszarach mózgu uznanych przez badania strukturalne za nieprawidłowe.

Durston i współpracownicy znaleźli również dowody na to, że w porównaniu z dziećmi bez ADHD, dzieci z ADHD aktywują również bardziej rozproszoną sieć tylnych i grzbietowo-bocznych obszarów kory przedczołowej, aby skutecznie zahamować reakcję (Durston i in., 2003). Rosnący wiek również znacząco zmienia wzorzec aktywności obserwowany w zadaniach Go/No-Go u zdrowych osób bez ADHD w tych obszarach mózgu. Dzieci aktywują większą objętość kory przedczołowej w porównaniu z dorosłymi (Casey i in., 1997). Istnieją również dowody na to, że zdrowi dorośli i nastolatki używają różnych sieci neuronowych, aby osiągnąć porównywalną wydajność zadania hamowania odpowiedzi (Rubia i in., 2000). Zdrowi dorośli wykazują modulację aktywności przedczołowej brzusznej w zależności od trudności zadania, podczas gdy dzieci wydają się ogólnie maksymalnie aktywować te obszary (Durston i in., 2002). W próbie uczestników ADHD w wieku od 8 do 20 lat stwierdzono, że wiek pozytywnie koreluje z lewą dolną korą czołową i koreluje ujemnie z aktywnością hemodynamiczną w lewej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (Tamm i in., 2002). Innymi słowy, wzrosło wykorzystanie kory, o której wiadomo, że jest głównym substratem hamowania odpowiedzi, podczas gdy zależność od kory, która jest głównym substratem pamięci roboczej i innych procesów poznawczych „on-line”, zmniejszała się wraz z wiekiem. Różnice te sugerują, że wiek jest ważną zmienną w zrozumieniu aktywności neuronalnej hamowania odpowiedzi zarówno u osób z ADHD, jak i osób bez ADHD.

Związane z wiekiem zmiany w zachowaniu lub funkcjonowaniu poznawczym są zazwyczaj interpretowane w ramach rozwojowych. Badacze stawiają hipotezę, że związana z wiekiem poprawa funkcji neuronalnych (tj. zwiększona łączność nerwowa lub specjalizacja funkcjonalna) jest odpowiedzialna za poprawę symptomatologii nadpobudliwości/impulsywności ADHD. Zbiór dowodów pośrednio wspiera takie twierdzenia. Dorośli i młodzież różnią się rozwojowo pod względem struktury i funkcji mózgu. Strukturalne badania MR konsekwentnie wykazują wzrost objętości istoty białej od wczesnego dzieciństwa do wczesnej dorosłości (Caviness i in., 1996; Giedd i in., 1999), co odzwierciedla rosnącą łączność między obszarami korowymi, zwłaszcza we wzajemnych połączeniach między przedczołowymi i tylnymi obszarami mózgu (Goldman -Rakić, 1987). Obserwuje się, że istota szara zwiększa się liniowo aż do okresu dojrzewania i zmniejsza się w okresie dojrzewania w większości obszarów mózgu. Krzywe te osiągają szczyt w płacie czołowym i ciemieniowym w wieku około 12 lat, w płatach skroniowych w wieku 16 lat, aw płatach potylicznych przy wzroście do 20 roku życia (Giedd i in., 1999). Odkryciom tym towarzyszą badania histologiczne na zwierzętach i badania in vivo rozwoju ludzkiego mózgu, które pokazują gwałtowne zmniejszenie syntapogenezy w okresie dojrzewania, po którym następuje okres przycinania synaptycznego, który trwa w podobnym tempie przez całą średnią dorosłość (Bourgeois, 2001). Zmiany te przypuszczalnie odzwierciedlają kształtowanie się struktury/funkcji mózgu po doświadczeniu (Purves, 1988), a takie zmiany prawdopodobnie odzwierciedlają ciągłą poprawę wydajności w niektórych testach poznawczych w okresie dojrzewania.

Zestawienie zmian w strukturze/funkcji mózgu i zachowaniu ADHD od okresu dojrzewania do dorosłości stwarza możliwość, że te dwie rzeczy mogą być ze sobą powiązane. Ponadto, jeśli te czynniki są ze sobą bezpośrednio powiązane, związek ten powinien być widoczny w badaniu, które skupia się na podstawowym upośledzeniu ADHD (tj. hamowaniu odpowiedzi) w różnych grupach wiekowych. W dziedzinie neurobiologii rozwojowej pojawiły się dwa stanowiska wyjaśniające, w jaki sposób zmniejszają się objawy ADHD. Po pierwsze, niektórzy badacze utrzymują, że obszary mózgu kluczowe dla hamowania behawioralnego (tj. brzuszna kora przedczołowa) mogą nadal dojrzewać, choć z opóźnieniem. Po drugie, możliwe jest, że rozwijają się inne, nienaruszone mechanizmy poznawcze, aby zrekompensować upośledzenie systemu hamowania behawioralnego. Między innymi niektóre kandydujące mechanizmy kompensacyjne obejmują ocenę bodźca lub procesy pamięci roboczej. Ze względu na brak badań żadne z tych stanowisk nie cieszy się obecnie dużym poparciem; co więcej, te dwie możliwości nie są sprzeczne. Jednak to pytanie jest kluczowe dla zrozumienia patofizjologii ADHD. Rycina 2 (po prawej) przedstawia dwie możliwe zależności rozwoju hamowania odpowiedzi pod względem amplitudy ERP N2. Na rycinie 2A można przypuszczać, że zmniejszony N2 obserwowany u młodzieży z ADHD ustępuje wraz z wiekiem. Alternatywnie (ryc. 2B) może nie być takich wzmocnień w hamowaniu odpowiedzi funkcji neuronalnej N2. Raczej inne procesy poznawcze, które można zmierzyć za pomocą różnych wskaźników ERP, mogą odzwierciedlać rozwój kompensacyjnych mechanizmów nerwowych u starszych osób z ADHD, takich jak te odzwierciedlone w P3.

Podsumowanie Poprzednie badania pokazują, że hamowanie odpowiedzi mierzone w zadaniach Go/No-Go jest nieprawidłowe we wszystkich grupach wiekowych osób z ADHD oraz że metylofenidat poprawia wydajność i zmienia funkcje nerwowe. Kiedy porównuje się elektrofizjologiczne wskaźniki hamowania odpowiedzi (tj. N2 ERP) między próbami sukcesu i porażki No-Go, osoby z ADHD wykazują różnice związane z automatycznymi procesami związanymi z hamowaniem odpowiedzi, które uważa się za związane z aktywnością mózgu przedczołowego. Wniosek ten potwierdzają badania fMRI, które lokalizują odpowiedź hemodynamiczną No-Go w dolnej bocznej korze przedczołowej i korze przyśrodkowej (tj. Przednim zakręcie obręczy i korze przedruchowej). Dlatego N2 mierzy siłę hamującego przetwarzania neuronalnego, prawdopodobnie odzwierciedlając aktywność struktur mózgu, o których wiadomo, że są nieprawidłowe w ADHD, zarówno pod względem struktury, jak i funkcji hemodynamicznej. Jednak elektrofizjologia nie została jeszcze wykorzystana do pomiaru hamowania behawioralnego u dorosłych z ADHD ani do porównania dorosłych i młodzieży z ADHD.

To badanie wykorzysta elektrofizjologię do ustalenia, czy związane z wiekiem różnice w ekspresji objawów ADHD są związane z różnicami w aktywności mózgu związanej z hamowaniem odpowiedzi. Co więcej, poprzez ilościową ocenę funkcji mózgu ADHD zarówno po zastosowaniu leków psychostymulujących, jak i po ich odstawieniu, możliwe będzie określenie, w jaki sposób wiek wpływa na odpowiedź nerwową osób z ADHD na metylofenidat. Zasadniczo stawiamy hipotezę, że metylofenidat będzie miał inny wpływ na ERP każdej grupy. Różnice związane z lekami będą również obserwowane w nasileniu objawów ADHD i wynikach testów neuropsychologicznych. Innowacje obejmują to, że będzie to pierwsze badanie elektrofizjologiczne 1) dotyczące hamowania odpowiedzi u dorosłych z ADHD, 2) próbujące bezpośrednio powiązać zmiany funkcji mózgu ze zmianami symptomatologicznymi w okresie dojrzewania oraz 3) badające wpływ leków na funkcje poznawcze i zachowanie w różnych grupach wiekowych w ADHD.