A figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD) agyi aktivitásának változásai a pszichostimulánsokban

Óvatos becslések szerint a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) gyakori rendellenesség, amely az iskoláskorú gyermekek legalább 3-6%-ánál fordul elő (Barkley, 1990). A figyelmetlenség és a hiperaktív-impulzív viselkedés tünetei jelzik, amelyek fejlődési szempontból nem megfelelőek. Ezeknek a tüneteknek több helyen kell megjelenniük, és klinikailag jelentős mértékben károsítják a működést (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Úgy gondolják, hogy az ADHD olyan fejlődési rendellenesség, amely kora gyermekkorban kezdődik, ami megkülönbözteti a figyelem és a viselkedésszabályozás zavaraitól, amelyek később az agysérülés következtében alakulnak ki. Bár korábban azt hitték, hogy az ADHD csak a gyermekeket érinti, jelentős bizonyítékok gyűltek össze annak bizonyítására, hogy az ADHD gyakran felnőttkorban is fennáll. Az ADHD-s fiatalok hozzávetőleg 60%-ának (az összes felnőtt körülbelül 3-4%-ának) vannak klinikailag jelentős maradék problémái felnőttként (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza és Klein, 1999). Bár úgy tűnik, hogy a figyelmetlenség problémái a felnőttkorig változatlanok maradnak, a vizsgálatok azt sugallják, hogy egyesek ADHD hiperaktív/impulzív tünetei a tinédzser kor után csökkennek. Ennek a csökkenésnek a mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert (Wender, 1987; Weiss és Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Szakértői konszenzus szerint a válaszgátlás hiánya az ADHD alapvető jellemzője (Barkley, 1998). Ezt alátámasztva a neuropszichológiai kutatások azt sugallják, hogy az ADHD-s személyek általában rosszul teljesítenek olyan feladatokban, amelyeknél a válasz gátlása szükséges. Ezek a Go/No-Go vagy Stop Signal feladatoknak nevezett feladatok folyamatos manuális választ igényelnek az egymást követő ingerekre, és alkalmanként visszatartott választ egy előre meghatározott jelet követően. Számos neuropszichológiai tanulmány kimutatta, hogy az ADHD-s gyerekek, tinédzserek és felnőttek változóan reagálnak az ilyen feladatokkal kapcsolatos Go-próbákra. Hosszabb reakcióidővel és több sikertelenséggel rendelkeznek a No-Go vizsgálatok során (Koshack et al., 2003; Oosterlaan és mtsai, 1998; Wodushek és Neumann, 1999). A pszichostimuláns gyógyszerek, mint például a metilfenidát, javítják a teljesítményhiányt (Bedard et al., 2003).

Az ADHD-s személyek agyi szerkezetének/működésének rendellenességei és a kognitív tesztek teljesítménye közötti kapcsolat jól megalapozott, ha rosszul érthető. Bizonyíték van a jobb oldali elülső lebeny kisebb térfogatára, a bazális ganglionok méretének rendellenességeire és a fehérállományi traktusok csökkenésére ADHD-s személyeknél (Castellanos et al., 1994; Castellanos és mtsai, 1996; Filipek és mtsai, 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro és munkatársai, 1997). A prefrontális kéreg és a bazális ganglionok részt vesznek a folyamatban lévő kognitív és motoros funkciók tervezésében, kezdeményezésében, végrehajtásában és felügyeletében (Fuster, 1997). A strukturális agyi rendellenességek korrelálnak e kognitív funkciók hiányosságaival és impulzív viselkedéssel, amelyek az ADHD tünetei (Casey és mtsai, 1997; Mataro és mtsai, 1997; Semrud-Clikeman és mtsai, 2000). A funkcionális képalkotó technikák, amelyek számszerűsítik a neurális rendszerek működését a kognitív folyamatok tekintetében, különösen értékes eszközök a diszfunkcionális neurális hálózatok jellemzésére. A leggyakrabban alkalmazott módszer az elektrofiziológia, melynek során a fejbőrön a feladatvégzés során fellépő kis feszültségváltozásokat rögzítik, és az agyműködést leképező hullámformákba átlagolják az érdeklődésre számot tartó eseményekre. Ezeket az átlagos EEG hullámformákat eseményfüggő potenciáloknak (ERP) nevezik. Az ERPs to Go/No-Go feladatok jól jellemezhetők az egészséges, nem klinikai mintákon (Logan, 1994). A No-Go vizsgálatok leggyakrabban megfigyelt összetevője egy nagy negatív potenciál, amely körülbelül 275 msec-cel az inger bemutatását követően jelentkezik (N2), amely fronto-centrális eloszlású. A nagy N2-t a korai válaszgátlási folyamatok tükröződéseként értelmezték. Elektrofiziológiai vizsgálatok azt találták, hogy a gyakran sikeres gátlás mellett látható nagy N2 csökken az ADHD-s gyermekekben és serdülőkben (Overtoom et al., 2002; Pilszka és mtsai, 2000; Yong-Liang és mtsai, 2000). Egy irodalmi áttekintés nem tár fel hasonló vizsgálatokat ADHD-s felnőtteknél, így az N2-rendellenesség mértéke az idősebb ADHD-s személyeknél nem ismert.

Az ERP forrás lokalizációja arra utal, hogy a No-Go N2 az inferior prefrontális kéreg aktivitásából származik (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Az ADHD néhány FMRI-vizsgálata összhangban van ezzel a megállapítással (Garavan et al., 1999; Liddle és mtsai, 2001; Watanabe és mtsai, 2002). Rubia et al. (1999) kisebb agyi aktivitást találtak a jobb felső-laterális prefrontális kéregben, a jobb alsó prefrontális kéregben és a bal caudatus magban a nem gyógyszeres ADHD serdülő fiúkban a kontrollokhoz képest. Vaidya et al. (1998) hasonló eredményekről számolnak be ADHD-s gyermekek esetében, és azt is kimutatták, hogy a metilfenidát növelte az aktivitást a striatumban az ADHD-s résztvevők esetében. Ezek az eredmények alátámasztják az ADHD fronto-temporális N2 csökkenését az agyterületeken, amelyekre a szerkezeti vizsgálatok abnormálisnak számítanak.

Durston és munkatársai arra is bizonyítékot találtak, hogy a nem ADHD-s gyerekekkel összehasonlítva az ADHD-s gyermekek a hátsó és dorzolaterális prefrontális kéregrégiók diffúzabb hálózatát is aktiválják, hogy fenntartsák a sikeres válaszgátlást (Durston és mtsai, 2003). Az életkor növekedése jelentősen megváltoztatja az egészséges, nem ADHD-s személyek Go/No-Go feladatoknál tapasztalható aktivitási mintáját is ezekben az agyi régiókban. A gyerekek nagyobb térfogatú prefrontális kéreget aktiválnak, mint a felnőttek (Casey et al., 1997). Bizonyíték van arra is, hogy az egészséges felnőttek és tinédzserek különböző neurális hálózatokat használnak a válaszgátlási feladat összehasonlítható teljesítményének eléréséhez (Rubia és mtsai, 2000). Az egészséges felnőttek a ventrális prefrontális aktivitás modulációját mutatják a feladat nehézségétől függően, míg a gyerekek általában maximálisan aktiválják ezeket a területeket (Durston et al., 2002). A 8 és 20 év közötti ADHD résztvevők egy mintájában azt találták, hogy az életkor pozitívan korrelál a bal oldali inferior frontális kéreggel, és negatívan korrelál a bal dorsolaterális prefrontális kéreg hemodinamikai aktivitásával (Tamm et al., 2002). Más szavakkal, egyre nagyobb mértékben használták a kéreget, amelyről ismert, hogy a válaszgátlás elsődleges szubsztrátja, míg a kéregre való támaszkodás, amely a munkamemória és más "on-line" kognitív folyamatok elsődleges szubsztrátja, az életkorral csökkent. Ezek a különbségek arra utalnak, hogy az életkor fontos változó a válaszgátlás idegi aktivitásának megértésében mind ADHD-s, mind nem ADHD-s személyeknél.

A viselkedés vagy a kognitív működés életkorral összefüggő változásait jellemzően fejlődési keretek között értelmezik. A kutatók azt feltételezik, hogy az idegi funkciók életkorral összefüggő javulása (azaz fokozott idegi kapcsolat vagy funkcionális specializáció) felelős az ADHD hiperaktív/impulzív tünetegyüttesének javulásáért. Számos bizonyíték közvetetten alátámasztja ezeket az állításokat. A felnőttek és a serdülők fejlődési szempontból eltérőek az agy szerkezetét és működését illetően. A strukturális MR-vizsgálatok következetesen a fehérállomány mennyiségének növekedését mutatják a kora gyermekkortól a korai felnőttkorig (Caviness et al., 1996; Giedd és mtsai, 1999), ami a kérgi területek közötti növekvő kapcsolódást tükrözi, különösen a prefrontális és hátsó agyterületek közötti kölcsönös kapcsolatokban (Goldman). -Rakic, 1987). A szürkeállomány a pubertásig lineárisan növekszik, serdülőkorban pedig csökken a legtöbb agyi régióban. Ezek a görbék a frontális és a parietális lebenyben tetőznek körülbelül 12 éves korban, a halántéklebenyekben 16 éves korban, és az occipitalis lebenyekben 20 éves korig (Giedd et al., 1999). Ezeket az eredményeket párhuzamba állítják az emberi agy fejlődésének szövettani állat- és in vivo vizsgálatai, amelyek a szintapogenezis éles csökkenését mutatják a pubertás korban, majd a szinaptikus metszés időszakát, amely hasonló ütemben folytatódik a középső felnőttkorban (Bourgeois, 2001). Ezek a változások feltehetően az agy szerkezetének/működésének a tapasztalatok nyomán bekövetkező alakulását tükrözik (Purves, 1988), és ezek a változások valószínűleg a serdülőkor során egyes kognitív tesztek teljesítményének folyamatos javulását tükrözik.

Az agy szerkezetében/funkciójában és az ADHD viselkedésében a serdülőkortól a felnőttkorig bekövetkező változások szembeállítása felveti annak lehetőségét, hogy a kettő összefüggésben állhat egymással. Ezen túlmenően, ha ezek a tényezők közvetlenül kapcsolódnak egymáshoz, egy összefüggésnek megfigyelhetőnek kell lennie egy olyan vizsgálatban, amely az ADHD alapvető károsodására (azaz a válaszgátlásra) összpontosít a különböző korcsoportokban. A fejlődési neurobiológia területén két álláspont merült fel annak magyarázatára, hogyan csökkennek az ADHD tünetei. Először is, egyes kutatók úgy vélik, hogy a viselkedésgátlás szempontjából kulcsfontosságú agyterületek (azaz a ventrális prefrontális kéreg) tovább érhetnek, bár késéssel. Másodszor, lehetséges, hogy más, sértetlen kognitív mechanizmusok fejlődnek ki a viselkedési gátlási rendszer károsodásának kompenzálására. Egyes jelölt kompenzációs mechanizmusok közé tartozik többek között az ingerértékelés vagy a munkamemória-folyamatok. A kutatás hiánya miatt jelenleg egyik álláspontnak sincs nagy támogatottsága; ráadásul a két lehetőség nem összeegyeztethetetlen. Ez a kérdés azonban kulcsfontosságú az ADHD patofiziológiájának megértésében. A 2. ábra (jobbra) a válaszgátlás kialakulásának két lehetséges összefüggését mutatja be az ERP N2 amplitúdójában. A 2A ábrán feltehető, hogy az ADHD-s fiataloknál tapasztalt N2 csökkenés az életkor növekedésével megoldódik. Alternatív megoldásként (2B. ábra) előfordulhat, hogy az N2 neurális funkció válaszgátlásában nincs ilyen növekedés. Inkább más kognitív folyamatok, amelyek különböző ERP-indexekkel mérhetők, tükrözhetik az idősebb ADHD-s személyek kompenzációs neurális mechanizmusainak fejlődését, például azokat, amelyeket a P3 tükröz.

Összefoglalás Korábbi kutatások azt mutatják, hogy a Go/No-Go feladatoknál mért válaszgátlás az ADHD-s személyek minden korosztályában abnormális, és hogy a metilfenidát javítja a teljesítményt és megváltoztatja az idegi funkciókat. Ha a válaszgátlás elektrofiziológiai mutatóit (azaz az N2 ERP-t) összehasonlítjuk a No-Go sikeres és kudarcos kísérletek között, az ADHD-s személyek különbségeket mutatnak a válaszgátlás automatikus folyamataival kapcsolatban, amelyekről úgy gondolják, hogy a prefrontális agyi aktivitást magukban foglalják. Ezt a következtetést alátámasztják az fMRI-vizsgálatok, amelyek a No-Go hemodinamikai választ az inferior laterális prefrontális kéregre és a mediális kéregre (azaz az elülső cingulate és premotor cortexre) lokalizálják. Ezért az N2 a gátló idegi feldolgozás erősségét méri, ami valószínűleg az agyi struktúrák aktivitását tükrözi, amelyekről ismert, hogy abnormálisak az ADHD-ben mind a szerkezet, mind a hemodinamikai funkció tekintetében. Az elektrofiziológiát azonban még nem alkalmazták az ADHD-s felnőttek viselkedésgátlásának mérésére, sem az ADHD-s felnőttek és fiatalok összehasonlítására.

Ez a tanulmány elektrofiziológiát használ annak meghatározására, hogy az ADHD-tünetek kifejeződésében az életkorral összefüggő különbségek összefüggésben állnak-e a válaszgátlással összefüggő agyi aktivitásbeli különbségekkel. Ezen túlmenően, az ADHD agyműködésének számszerűsítésével mind a pszichostimuláns gyógyszeres kezelés mellett, mind pedig azokon kívül, lehetővé válik annak meghatározása, hogy az életkor hogyan befolyásolja az ADHD-s személyek metilfenidátra adott idegi válaszát. Általánosságban azt feltételezzük, hogy a metilfenidát különbözőképpen befolyásolja az egyes csoportok ERP-jét. A gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos különbségek az ADHD tüneteinek súlyosságában és a neuropszichológiai tesztek teljesítményében is megfigyelhetők. Az újítások közé tartozik, hogy ez lesz az első elektrofiziológiai vizsgálat, 1) az ADHD-s felnőttek válaszgátlásáról, 2) amely megpróbálja közvetlenül összekapcsolni az agyfunkciós változásokat az érés tüneti változásaival, és 3) megvizsgálja a gyógyszereknek a megismerésre és viselkedésre gyakorolt ​​hatását a különböző korcsoportokban. ADHD.