Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) Hjärnaktivitetsförändringar till psykostimulerande medel

Enligt en konservativ uppskattning är ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder) en vanlig störning som förekommer hos minst 3 till 6 % av barnen i skolåldern (Barkley, 1990). Det kännetecknas av symptom på ouppmärksamhet och hyperaktivt-impulsivt beteende som är utvecklingsmässigt olämpliga. Dessa symtom måste förekomma i flera sammanhang och försämra funktionen i en kliniskt signifikant grad (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). ADHD tros vara en utvecklingsstörning som börjar i tidig barndom, vilket skiljer den från störningar av uppmärksamhet och beteendekontroll som uppstår senare som en följd av hjärnskada. Även om ADHD en gång troddes påverka endast barn, har betydande bevis samlats för att visa att ADHD ofta fortsätter in i vuxen ålder. Ungefär 60 % av ADHD-ungdomarna (ca 3-4 % av alla vuxna) har kliniskt signifikanta kvarvarande problem som vuxna (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Även om ouppmärksamhetsproblemen verkar fortsätta in i vuxen ålder, tyder studier på att vissa personers ADHD hyperaktiva/impulsiva symtom minskar efter tonåren. Mekanismen för denna minskning är dock inte känd för närvarande (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Expertkonsensus hävdar att ett underskott i responshämning är en central egenskap hos ADHD (Barkley, 1998). Som stöd för detta tyder neuropsykologisk forskning på att personer med ADHD vanligtvis presterar dåligt på uppgifter som kräver hämning av respons. Dessa uppgifter, som kallas Go/No-Go eller Stop Signal-uppgifter, kräver kontinuerlig manuell respons på successivt presenterade stimuli och ett ibland undanhållet svar efter en fördefinierad signal. Flera neuropsykologiska studier har visat att barn, tonåringar och vuxna med ADHD svarar mer varierande på Go-försök på sådana uppgifter. De har också längre reaktionstider och fler misslyckanden med att hämma svar på No-Go-försök (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Psykostimulerande läkemedel som metylfenidat förbättrar prestationsbrister (Bedard et al., 2003).

Kopplingen mellan abnormiteter i hjärnans struktur/funktion och kognitiva testprestanda hos ADHD-personer är väletablerad, om den är dåligt förstådd. Det finns bevis för mindre höger frontallobsvolym, abnormiteter i basalgangliernas storlek och minskningar av vita substanser hos personer med ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataro et al., 1997). Prefrontal cortex och basala ganglier är involverade i planering, initiering, utförande och övervakning av pågående kognitiva och motoriska funktioner (Fuster, 1997). Strukturella hjärnavvikelser korrelerar med brister i dessa kognitiva funktioner och med impulsiva beteenden som är symptom på ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Funktionella avbildningstekniker, som kvantifierar neurala systemdrift med avseende på kognitiva processer, är särskilt värdefulla verktyg som används för att karakterisera dysfunktionella neurala nätverk. Den mest använda metoden är elektrofysiologi, där små spänningsförändringar i hårbotten som inträffar under uppgiftsutförande registreras och medelvärdesbildas till vågformer som visar hjärnans funktion till händelser av intresse. Dessa genomsnittliga EEG-vågformer kallas händelserelaterade potentialer (ERP). ERPs to Go/No-Go-uppgifter är väl karakteriserade i friska, icke-kliniska prover (Logan, 1994). Den vanligast observerade komponenten i No-Go-försök är en stor negativ potential som inträffar cirka 275 msek efter stimuluspresentation (N2) som har en fronto-central distribution. Den stora N2 har tolkats som en återspegling av tidiga responsinhiberingsprocesser. Elektrofysiologiska studier visar att den stora N2 som ofta ses med framgångsrik hämning är minskad hos barn och ungdomar med ADHD (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). En litteraturöversikt avslöjar inga jämförbara studier av vuxna ADHD, så graden av N2-avvikelse hos äldre ADHD-personer är inte känd.

Lokalisering av ERP-källor tyder på att No-Go N2 uppstår från aktivitet i den nedre prefrontala cortex (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). De få FMRI-studierna av ADHD överensstämmer med detta fynd (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) finner mindre hjärnaktivitet i höger superior-lateral prefrontal cortex, höger inferior prefrontal cortex och vänster caudate nucleus hos omedicinerade adhd-ungdomspojkar i förhållande till kontroller. Vaidya et al. (1998) rapporterar liknande fynd för ADHD-barn, och visade också att metylfenidat ökade aktiviteten i striatum för ADHD-deltagare. Dessa resultat stöder en fronto-temporal N2-minskning av ADHD i hjärnområden som är inblandade i strukturella studier som onormala.

Durston och kollegor fann också bevis för att barn med ADHD, jämfört med icke-ADHD, aktiverar ett mer diffust nätverk av bakre och dorsolaterala prefrontala cortexregioner för att understödja en framgångsrik responshämning (Durston et al., 2003). Ökande ålder förändrar också avsevärt aktivitetsmönstret som ses på Go/No-Go-uppgifter för friska, icke-ADHD-personer i dessa hjärnregioner. Barn aktiverar mer volym av prefrontal cortex jämfört med vuxna (Casey et al., 1997). Det finns också bevis för att friska vuxna och tonåringar använder olika neurala nätverk för att uppnå jämförbar responsinhibering (Rubia et al., 2000). Friska vuxna visar modulering av ventral prefrontal aktivitet beroende på uppgiftens svårighet, medan barn verkar maximalt aktivera dessa områden generellt (Durston et al., 2002). I ett urval av ADHD-deltagare i åldrarna 8 till 20 visades ålder korrelera positivt med vänster nedre frontal cortex, och korrelera negativt med hemodynamisk aktivitet i vänster dorsolateral prefrontal cortex (Tamm et al., 2002). Med andra ord, det fanns en ökande användning av cortex känt för att vara ett primärt substrat för responshämning, medan beroendet av cortex som är ett primärt substrat för arbetsminnet och andra kognitiva "on-line" processer minskade med åldern. Dessa skillnader tyder på att ålder är en viktig variabel för att förstå svarshämmande neural aktivitet hos både ADHD- och icke-ADHD-personer.

Åldersrelaterade förändringar i beteende eller kognitiv funktion tolkas vanligtvis inom en utvecklingsram. Forskare antar att åldersrelaterade förbättringar av neurala funktioner (dvs ökad neurala anslutningsmöjligheter eller funktionell specialisering) är ansvariga för förbättringar i ADHD hyperaktiv/impulsiv symptomatologi. En mängd bevis stödjer indirekt sådana påståenden. Vuxna och ungdomar är utvecklingsmässigt olika med avseende på hjärnans struktur och funktion. Strukturella MR-studier visar konsekvent ökningar i volymen av vit substans under tidig barndom till tidig vuxen ålder (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999) vilket återspeglar ökande anslutning mellan kortikala områden, särskilt i ömsesidiga kopplingar mellan prefrontala och bakre hjärnområden (Goldman -Rakic, 1987). Grå substans ses öka på ett linjärt sätt fram till puberteten och minska under tonåren i de flesta hjärnregioner. Dessa kurvor når en topp i frontal- och parietalloberna vid ungefär 12 års ålder, tinningloberna vid 16 års ålder och occipitalloberna vid ökning fram till 20 år (Giedd et al., 1999). Dessa fynd är parallella med histologiska djur- och in vivo-studier av mänsklig hjärnans utveckling som visar en kraftig minskning av syntapogenesen vid puberteten, följt av en period av synaptisk beskärning som fortsätter i samma takt under mitten av vuxen ålder (Bourgeois, 2001). Dessa förändringar återspeglar förmodligen utformningen av hjärnans struktur/funktion efter erfarenhet (Purves, 1988), och sådana förändringar återspeglar sannolikt fortsatta prestationsförbättringar på vissa kognitiva test under tonåren.

Sammanställningen av förändringar i hjärnans struktur/funktion och ADHD-beteende från tonåren till vuxen ålder ökar möjligheten att de två kan vara kopplade. Dessutom, om dessa faktorer är direkt relaterade, bör en koppling vara observerbar i en studie som fokuserar på en central funktionsnedsättning av ADHD (dvs. responshämning) över olika åldersgrupper. Två positioner har uppstått inom området utvecklingsneurobiologi för att förklara hur ADHD-symptom minskar. För det första anser vissa forskare att hjärnområden som är avgörande för beteendehämning (d.v.s. ventral prefrontal cortex) kan fortsätta att mogna, om än med en fördröjning. För det andra är det möjligt att andra, oförstörda kognitiva mekanismer utvecklas för att kompensera för funktionshämningssystemets funktionsnedsättning. Bland annat inkluderar vissa kandidatkompensatoriska mekanismer stimulusutvärdering eller arbetsminnesprocesser. På grund av bristen på forskning har ingen av dessa positioner stort stöd för närvarande; dessutom är de två möjligheterna inte oförenliga. Denna fråga är dock avgörande för att förstå patofysiologin för ADHD. Figur 2 (höger) visar två möjliga samband av responsinhiberingsutveckling i termer av ERP N2-amplitud. I figur 2A kan den minskade N2 som ses hos ungdomar med ADHD antas försvinna med stigande ålder. Alternativt (Figur 2B), kan det inte finnas några sådana vinster i svarsinhibering av N2 neurala funktion. Snarare kan andra kognitiva processer som kan mätas med olika ERP-index återspegla utvecklingen av kompenserande neurala mekanismer hos äldre ADHD-personer, såsom de som reflekteras av P3.

Sammanfattning Tidigare forskning visar att responsinhibering mätt på Go/No-Go-uppgifter är onormal i alla åldrar av ADHD-personer, och att metylfenidat förbättrar prestationsförmågan och förändrar neurala funktioner. När elektrofysiologiska index för responshämning (dvs. N2 ERP) jämförs mellan No-Go-framgångs- och misslyckandeförsök visar ADHD-personer skillnader relaterade till automatiska processer involverade i responshämning som tros involvera prefrontal hjärnaktivitet. Denna slutsats stöds av fMRI-studier som lokaliserar No-Go hemodynamiskt svar på inferior lateral prefrontal cortex och mediala cortex (d.v.s. främre cingulat och premotorisk cortex). Därför mäter N2 styrkan hos hämmande neural bearbetning, vilket sannolikt återspeglar aktivitet i hjärnstrukturer som är kända för att vara onormala vid ADHD med avseende på både struktur och hemodynamisk funktion. Elektrofysiologi har dock ännu inte använts för att mäta beteendehämning hos vuxna med ADHD, eller för att jämföra vuxna och ungdomar med ADHD.

Denna studie kommer att använda elektrofysiologi för att avgöra om åldersrelaterade skillnader i ADHD-symptomuttryck är relaterade till skillnader i hjärnaktivitet involverad med responshämning. Dessutom, genom att kvantifiera ADHD-hjärnfunktionen både på och utanför psykostimulerande medicinering, kommer det att vara möjligt att fastställa hur ålder påverkar ADHD-personers neurala svar på metylfenidat. Vi antar i stora drag att metylfenidat kommer att påverka varje grupps ERP på olika sätt. Läkemedelsrelaterade skillnader kommer också att observeras i svårighetsgrad av ADHD-symptom och neuropsykologiska testprestanda. Innovationer inkluderar att detta kommer att vara den första elektrofysiologiska studien 1) av responshämning hos vuxna ADHD, 2) som försöker direkt koppla hjärnfunktionsförändringar till symptomatologiska förändringar i mognad, och 3) som undersöker medicineringseffekter på kognition och beteende över åldersgrupper i ADHD.