Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) Cambios en la Actividad Cerebral a los Psicoestimulantes

Según una estimación conservadora, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno común que ocurre en al menos el 3 al 6% de los niños en edad escolar (Barkley, 1990). Se caracteriza por síntomas de falta de atención y comportamiento hiperactivo-impulsivo que son inapropiados para el desarrollo. Estos síntomas deben ocurrir en múltiples escenarios y afectar el funcionamiento en un grado clínicamente significativo (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Se cree que el TDAH es un trastorno del desarrollo que comienza en la primera infancia, lo que lo distingue de los trastornos de atención y control del comportamiento que surgen más tarde como consecuencia de una lesión cerebral. Aunque alguna vez se pensó que el TDAH afectaba solo a los niños, se ha acumulado evidencia considerable que muestra que el TDAH con frecuencia continúa en la edad adulta. Aproximadamente el 60% de los jóvenes con TDAH (alrededor del 3-4% de todos los adultos) tienen problemas residuales clínicamente significativos en la edad adulta (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Aunque los problemas de falta de atención parecen perseverar en la edad adulta sin cambios, los estudios sugieren que los síntomas hiperactivos/impulsivos del TDAH de algunas personas disminuyen después de la adolescencia. Sin embargo, actualmente no se conoce el mecanismo de esta disminución (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

El consenso de expertos sostiene que un déficit en la inhibición de la respuesta es una característica central del TDAH (Barkley, 1998). Apoyando esto, la investigación neuropsicológica sugiere que las personas con TDAH comúnmente se desempeñan mal en tareas que requieren la inhibición de la respuesta. Estas tareas, denominadas Go/No-Go o Stop Signal, requieren una respuesta manual continua a los estímulos presentados sucesivamente y una respuesta retenida ocasionalmente después de una señal predefinida. Numerosos estudios neuropsicológicos han demostrado que los niños, adolescentes y adultos con TDAH responden de manera más variable a las pruebas de Go en tales tareas. También tienen tiempos de reacción más prolongados y más fallas para inhibir las respuestas en las pruebas No-Go (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). Los medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato mejoran los déficits de rendimiento (Bedard et al., 2003).

El vínculo entre las anomalías de la estructura/función cerebral y el rendimiento de las pruebas cognitivas en personas con TDAH está bien establecido, aunque no se comprende bien. Hay evidencia de un volumen más pequeño del lóbulo frontal derecho, anomalías en el tamaño de los ganglios basales y reducciones en los tractos de materia blanca en personas con TDAH (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al. al., 1993; Mataró et al., 1997). La corteza prefrontal y los ganglios basales están involucrados en la planificación, iniciación, ejecución y supervisión de las funciones motoras y cognitivas en curso (Fuster, 1997). Las anomalías cerebrales estructurales se correlacionan con déficits en estas funciones cognitivas y con conductas impulsivas que son síntomas del TDAH (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Las técnicas de imagen funcional, que cuantifican el funcionamiento de los sistemas neuronales con respecto a los procesos cognitivos, son herramientas particularmente valiosas que se utilizan para caracterizar las redes neuronales disfuncionales. El método empleado con más frecuencia es la electrofisiología, en la que se registran pequeños cambios de voltaje en el cuero cabelludo que ocurren durante la ejecución de una tarea y se promedian en formas de onda que representan la función cerebral en eventos de interés. Estas formas de onda de EEG promedio se denominan potenciales relacionados con eventos (ERP). Las tareas de ERP to Go/No-Go están bien caracterizadas en muestras sanas no clínicas (Logan, 1994). El componente observado con mayor frecuencia en las pruebas No-Go es un gran potencial negativo que ocurre aproximadamente 275 ms después de la presentación del estímulo (N2) que tiene una distribución frontocentral. La gran N2 se ha interpretado como un reflejo de procesos de inhibición de respuesta temprana. Los estudios electrofisiológicos encuentran que el gran N2 que a menudo se observa con una inhibición exitosa está disminuido en niños y adolescentes con TDAH (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Una revisión de la literatura no revela estudios comparables de adultos con TDAH, por lo que se desconoce el grado de anomalía N2 en personas mayores con TDAH.

La localización de la fuente ERP sugiere que el No-Go N2 surge de la actividad en la corteza prefrontal inferior (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). Los pocos estudios FMRI de TDAH son consistentes con este hallazgo (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) encontraron menos actividad cerebral en la corteza prefrontal superior-lateral derecha, la corteza prefrontal inferior derecha y el núcleo caudado izquierdo en niños adolescentes con TDAH no medicados en relación con los controles. Vaidya et al. (1998) informan hallazgos similares para niños con TDAH y también mostraron que el metilfenidato aumentaba la actividad en el cuerpo estriado de los participantes con TDAH. Estos resultados respaldan una disminución de N2 fronto-temporal en el TDAH en áreas del cerebro implicadas por estudios estructurales como anormales.

Durston y sus colegas también encontraron evidencia de que, en comparación con los niños sin TDAH, los niños con TDAH también activan una red más difusa de regiones de la corteza prefrontal posterior y dorsolateral para promover la inhibición de la respuesta exitosa (Durston et al., 2003). El aumento de la edad también altera significativamente el patrón de actividad observado en las tareas Go/No-Go para personas sanas sin TDAH en estas regiones del cerebro. Los niños activan más volumen de la corteza prefrontal en comparación con los adultos (Casey et al., 1997). También hay evidencia de que los adultos y adolescentes sanos usan diferentes redes neuronales para lograr un desempeño comparable en la tarea de inhibición de la respuesta (Rubia et al., 2000). Los adultos sanos muestran modulación de la actividad prefrontal ventral dependiendo de la dificultad de la tarea, mientras que los niños parecen activar al máximo estas áreas en general (Durston et al., 2002). En una muestra de participantes con TDAH de 8 a 20 años, se encontró que la edad se correlacionaba positivamente con la corteza frontal inferior izquierda y negativamente con la actividad hemodinámica en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (Tamm et al., 2002). En otras palabras, hubo un uso creciente de la corteza que se sabe que es un sustrato primario de la inhibición de la respuesta, mientras que la dependencia de la corteza que es un sustrato primario de la memoria de trabajo y otros procesos cognitivos "en línea" disminuyó con la edad. Estas diferencias sugieren que la edad es una variable importante para comprender la actividad neuronal de inhibición de la respuesta tanto en personas con TDAH como sin TDAH.

Los cambios relacionados con la edad en el comportamiento o el funcionamiento cognitivo generalmente se interpretan dentro de un marco de desarrollo. Los investigadores plantean la hipótesis de que las mejoras relacionadas con la edad en la función neuronal (es decir, mayor conectividad neuronal o especialización funcional) son responsables de las mejoras en la sintomatología hiperactiva/impulsiva del TDAH. Un cuerpo de evidencia apoya indirectamente tales argumentos. Los adultos y los adolescentes tienen un desarrollo distinto con respecto a la estructura y función del cerebro. Los estudios de RM estructural muestran constantemente aumentos en el volumen de la materia blanca desde la primera infancia hasta la edad adulta temprana (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999), lo que refleja una mayor conectividad entre las áreas corticales, especialmente en las conexiones recíprocas entre las áreas cerebrales prefrontal y posterior (Goldman -Rakic, 1987). Se observa que la materia gris aumenta de forma lineal hasta la pubertad y disminuye durante la adolescencia en la mayoría de las regiones del cerebro. Estas curvas alcanzan su punto máximo en los lóbulos frontal y parietal alrededor de los 12 años, los lóbulos temporales a los 16 años y los lóbulos occipitales aumentan hasta los 20 (Giedd et al., 1999). Estos hallazgos son paralelos a estudios histológicos en animales e in vivo del desarrollo del cerebro humano que muestran una fuerte reducción en la sintapogénesis en la pubertad, seguida de un período de poda sináptica que continúa a un ritmo similar durante la edad adulta media (Bourgeois, 2001). Estos cambios presumiblemente reflejan la configuración de la estructura/función del cerebro después de la experiencia (Purves, 1988), y dichos cambios probablemente reflejan mejoras continuas en el desempeño en algunas pruebas cognitivas a lo largo de la adolescencia.

La yuxtaposición de cambios en la estructura/función del cerebro y el comportamiento del TDAH desde la adolescencia hasta la edad adulta plantea la posibilidad de que ambos puedan estar relacionados. Además, si estos factores están directamente relacionados, debería observarse un vínculo en un estudio que se centre en un deterioro central del TDAH (es decir, la inhibición de la respuesta) en diferentes grupos de edad. Dos posturas han surgido en el campo de la neurobiología del desarrollo para explicar cómo disminuyen los síntomas del TDAH. Primero, algunos investigadores sostienen que las áreas del cerebro cruciales para la inhibición del comportamiento (es decir, la corteza prefrontal ventral) pueden continuar madurando, aunque con retraso. En segundo lugar, es posible que se desarrollen otros mecanismos cognitivos intactos para compensar el deterioro del sistema de inhibición conductual. Entre otros, algunos mecanismos compensatorios candidatos incluyen la evaluación de estímulos o los procesos de memoria de trabajo. Debido a la falta de investigación, ninguna de estas posiciones tiene un gran apoyo en el momento actual; además, las dos posibilidades no son incompatibles. Sin embargo, esta pregunta es crucial para comprender la fisiopatología del TDAH. La Figura 2 (derecha) muestra dos posibles relaciones de desarrollo de la inhibición de la respuesta en términos de amplitud de ERP N2. En la Figura 2A, se podría plantear la hipótesis de que la disminución de N2 que se observa en los jóvenes con TDAH se resuelve con el aumento de la edad. Alternativamente (Figura 2B), puede que no haya tales ganancias en la inhibición de la respuesta de la función neural N2. Más bien, otros procesos cognitivos que se pueden medir con diferentes índices ERP pueden reflejar el desarrollo de mecanismos neurales compensatorios en personas mayores con TDAH, como los reflejados por el P3.

Resumen Investigaciones anteriores muestran que la inhibición de la respuesta medida en tareas Go/No-Go es anormal en todas las edades de personas con TDAH, y que el metilfenidato mejora el rendimiento y altera la función neuronal. Cuando se comparan los índices electrofisiológicos de la inhibición de la respuesta (es decir, el ERP N2) entre los ensayos de éxito y fracaso de No-Go, las personas con TDAH muestran diferencias relacionadas con los procesos automáticos relacionados con la inhibición de la respuesta que se cree que involucran la actividad cerebral prefrontal. Esta conclusión está respaldada por estudios de fMRI que localizan la respuesta hemodinámica No-Go en la corteza prefrontal lateral inferior y la corteza medial (es decir, la corteza cingulada anterior y premotora). Por lo tanto, el N2 mide la fuerza del procesamiento neuronal inhibidor, lo que probablemente refleja la actividad en las estructuras cerebrales que se sabe que son anormales en el TDAH con respecto a la estructura y la función hemodinámica. Sin embargo, la electrofisiología aún no se ha utilizado para medir la inhibición del comportamiento en adultos con TDAH, o para comparar adultos y jóvenes con TDAH.

Este estudio utilizará la electrofisiología para determinar si las diferencias relacionadas con la edad en la expresión de los síntomas del TDAH están relacionadas con las diferencias en la actividad cerebral relacionada con la inhibición de la respuesta. Además, mediante la cuantificación de la función cerebral del TDAH tanto con medicación psicoestimulante como sin ella, será posible determinar cómo influye la edad en la respuesta neuronal de las personas con TDAH al metilfenidato. En términos generales, planteamos la hipótesis de que el metilfenidato afectará a los ERP de cada grupo de manera diferente. También se observarán diferencias relacionadas con la medicación en la gravedad de los síntomas del TDAH y en el rendimiento de las pruebas neuropsicológicas. Las innovaciones incluyen que este será el primer estudio de electrofisiología 1) de la inhibición de la respuesta en adultos con TDAH, 2) que intenta vincular directamente los cambios en la función cerebral con los cambios en la sintomatología en la maduración, y 3) que examina los efectos de los medicamentos en la cognición y el comportamiento en todos los grupos de edad en TDAH.