Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) Modifiche dell'attività cerebrale agli psicostimolanti

Secondo stime prudenti, il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) è un disturbo comune che si verifica in almeno il 3-6% dei bambini in età scolare (Barkley, 1990). È caratterizzato da sintomi di disattenzione e comportamento iperattivo-impulsivo che sono evolutivamente inappropriati. Questi sintomi devono manifestarsi in contesti multipli e compromettere il funzionamento in misura clinicamente significativa (DSM-IV; American Psychiatric Association, 1994). Si ritiene che l'ADHD sia un disturbo dello sviluppo che inizia nella prima infanzia, il che lo distingue dai disturbi dell'attenzione e del controllo comportamentale che insorgono successivamente come conseguenza di una lesione cerebrale. Sebbene una volta si pensasse che l'ADHD colpisse solo i bambini, si sono accumulate prove considerevoli per dimostrare che l'ADHD spesso continua nell'età adulta. Circa il 60% dei giovani ADHD (circa il 3-4% di tutti gli adulti) presenta problemi residui clinicamente significativi da adulti (Faraone, 1999; Hechtman, 2000; Mannuzza & Klein, 1999). Sebbene i problemi di disattenzione sembrino persistere invariati nell'età adulta, gli studi suggeriscono che i sintomi iperattivi/impulsivi dell'ADHD di alcune persone diminuiscono dopo l'adolescenza. Tuttavia, il meccanismo di questa diminuzione non è attualmente noto (Wender, 1987; Weiss & Hechtman, 1986, 1993; Brown, 1995).

Il consenso degli esperti sostiene che un deficit nell'inibizione della risposta è una caratteristica fondamentale dell'ADHD (Barkley, 1998). A sostegno di ciò, la ricerca neuropsicologica suggerisce che le persone con ADHD di solito si comportano male in compiti che richiedono l'inibizione della risposta. Questi compiti, chiamati compiti Go/No-Go o Stop Signal, richiedono una risposta manuale continua a stimoli presentati successivamente e una risposta occasionalmente trattenuta a seguito di un segnale predefinito. Numerosi studi neuropsicologici hanno dimostrato che i bambini, gli adolescenti e gli adulti ADHD rispondono in modo più variabile alle prove Go su tali compiti. Hanno anche tempi di reazione più lunghi e più fallimenti nell'inibire le risposte nelle prove No-Go (Koshack et al., 2003; Oosterlaan, et al., 1998; Wodushek & Neumann, 1999). I farmaci psicostimolanti come il metilfenidato migliorano i deficit prestazionali (Bedard et al., 2003).

Il legame tra le anomalie della struttura/funzione cerebrale e le prestazioni dei test cognitivi nelle persone con ADHD è ben consolidato, anche se poco compreso. Ci sono prove di volume del lobo frontale destro più piccolo, anomalie nelle dimensioni dei gangli della base e riduzioni dei tratti della sostanza bianca nelle persone con ADHD (Castellanos et al., 1994; Castellanos et al., 1996; Filipek et al., 1997; Hynd et al., 1997; al., 1993; Mataró et al., 1997). La corteccia prefrontale ei gangli della base sono coinvolti nella pianificazione, avvio, esecuzione e supervisione delle funzioni cognitive e motorie in corso (Fuster, 1997). Le anomalie cerebrali strutturali sono correlate con deficit in queste funzioni cognitive e con comportamenti impulsivi che sono sintomi di ADHD (Casey et al., 1997; Mataro et al., 1997; Semrud-Clikeman et al., 2000). Le tecniche di imaging funzionale, che quantificano il funzionamento dei sistemi neurali rispetto ai processi cognitivi, sono strumenti particolarmente preziosi utilizzati per caratterizzare le reti neurali disfunzionali. Il metodo utilizzato più di frequente è l'elettrofisiologia, in cui vengono registrate piccole variazioni di tensione sul cuoio capelluto che si verificano durante l'esecuzione del compito e calcolate la media in forme d'onda che descrivono la funzione cerebrale rispetto agli eventi di interesse. Queste forme d'onda EEG medie sono chiamate potenziali correlati agli eventi (ERP). Le attività ERP to Go/No-Go sono ben caratterizzate in campioni sani non clinici (Logan, 1994). La componente più frequentemente osservata nelle prove No-Go è un grande potenziale negativo che si verifica circa 275 msec dopo la presentazione dello stimolo (N2) che ha una distribuzione fronto-centrale. Il grande N2 è stato interpretato come un riflesso dei primi processi di inibizione della risposta. Studi elettrofisiologici rilevano che il grande N2 spesso osservato con inibizione riuscita è diminuito nei bambini e negli adolescenti con ADHD (Overtoom et al., 2002; Pilszka et al., 2000; Yong-Liang et al., 2000). Una revisione della letteratura non rivela studi comparabili sugli adulti ADHD, quindi il grado di anormalità N2 nelle persone anziane con ADHD non è noto.

La localizzazione della fonte ERP suggerisce che il No-Go N2 derivi dall'attività nella corteccia prefrontale inferiore (Bokura, 2001; Pliszka, 2000). I pochi studi FMRI sull'ADHD sono coerenti con questa scoperta (Garavan et al., 1999; Liddle et al., 2001; Watanabe et al., 2002). Rubia et al. (1999) hanno riscontrato una minore attività cerebrale nella corteccia prefrontale superiore-laterale destra, nella corteccia prefrontale inferiore destra e nel nucleo caudato sinistro nei ragazzi adolescenti ADHD non medicati rispetto ai controlli. Vaidia et al. (1998) riportano risultati simili per i bambini con ADHD e hanno anche mostrato che il metilfenidato aumenta l'attività nello striato per i partecipanti con ADHD. Questi risultati supportano una diminuzione fronto-temporale di N2 nell'ADHD nelle aree cerebrali implicate dagli studi strutturali come anormali.

Durston e colleghi hanno anche trovato prove che, rispetto ai non-ADHD, i bambini con ADHD attivano anche una rete più diffusa di regioni della corteccia prefrontale posteriore e dorsolaterale per sostenere l'inibizione della risposta di successo (Durston et al., 2003). L'aumento dell'età altera anche in modo significativo il modello di attività visto nei compiti Go/No-Go per le persone sane, non ADHD in queste regioni del cervello. I bambini attivano più volume della corteccia prefrontale rispetto agli adulti (Casey et al., 1997). Ci sono anche prove che adulti e adolescenti sani usano diverse reti neurali per ottenere prestazioni comparabili del compito di inibizione della risposta (Rubia et al., 2000). Gli adulti sani mostrano la modulazione dell'attività prefrontale ventrale a seconda della difficoltà del compito, mentre i bambini sembrano attivare al massimo queste aree in generale (Durston et al., 2002). In un campione di partecipanti ADHD di età compresa tra 8 e 20 anni, l'età è risultata correlare positivamente con la corteccia frontale inferiore sinistra e correlare negativamente con l'attività emodinamica nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (Tamm et al., 2002). In altre parole, c'era un uso crescente della corteccia nota per essere un substrato primario dell'inibizione della risposta, mentre la dipendenza dalla corteccia che è un substrato primario della memoria di lavoro e di altri processi cognitivi "on-line" diminuiva con l'età. Queste differenze suggeriscono che l'età è una variabile importante nella comprensione dell'attività neurale dell'inibizione della risposta sia nelle persone ADHD che in quelle non ADHD.

I cambiamenti legati all'età del comportamento o del funzionamento cognitivo sono tipicamente interpretati all'interno di un quadro evolutivo. I ricercatori ipotizzano che i miglioramenti legati all'età nella funzione neurale (cioè, una maggiore connettività neurale o specializzazione funzionale) siano responsabili dei miglioramenti nella sintomatologia iperattiva/impulsiva dell'ADHD. Un corpus di prove supporta indirettamente tali affermazioni. Adulti e adolescenti sono evolutivamente distinti per quanto riguarda la struttura e la funzione del cervello. Gli studi di risonanza magnetica strutturale mostrano costantemente aumenti del volume della sostanza bianca durante la prima infanzia fino alla prima età adulta (Caviness et al., 1996; Giedd et al., 1999) che riflettono l'aumento della connettività tra le aree corticali, specialmente nelle connessioni reciproche tra le aree cerebrali prefrontali e posteriori (Goldman -Rakić, 1987). Si osserva che la materia grigia aumenta in modo lineare fino alla pubertà e diminuisce durante l'adolescenza nella maggior parte delle regioni del cervello. Queste curve raggiungono il picco nei lobi frontali e parietali a circa 12 anni, nei lobi temporali all'età di 16 anni e nei lobi occipitali fino a 20 anni (Giedd et al., 1999). Questi risultati sono paralleli a studi istologici su animali e in vivo sullo sviluppo del cervello umano che mostrano una netta riduzione della sintapogenesi alla pubertà, seguita da un periodo di potatura sinaptica che continua a un ritmo simile per tutta la mezza età adulta (Bourgeois, 2001). Questi cambiamenti presumibilmente riflettono la formazione della struttura/funzione cerebrale in seguito all'esperienza (Purves, 1988), e tali cambiamenti probabilmente riflettono continui miglioramenti delle prestazioni su alcuni test cognitivi durante l'adolescenza.

La giustapposizione dei cambiamenti nella struttura/funzione cerebrale e nel comportamento dell'ADHD dall'adolescenza all'età adulta aumenta la possibilità che i due possano essere collegati. Inoltre, se questi fattori sono direttamente correlati, dovrebbe essere osservabile un collegamento in uno studio che si concentri su una compromissione fondamentale dell'ADHD (cioè l'inibizione della risposta) in diversi gruppi di età. Nel campo della neurobiologia dello sviluppo sono emerse due posizioni per spiegare come diminuiscono i sintomi dell'ADHD. In primo luogo, alcuni ricercatori ritengono che le aree cerebrali cruciali per l'inibizione comportamentale (ad esempio, la corteccia prefrontale ventrale) possano continuare a maturare, anche se in ritardo. In secondo luogo, è possibile che si sviluppino altri meccanismi cognitivi intatti per compensare la compromissione del sistema di inibizione comportamentale. Tra gli altri, alcuni meccanismi di compensazione candidati includono la valutazione dello stimolo o processi di memoria di lavoro. A causa della mancanza di ricerca, nessuna di queste posizioni ha un grande sostegno al momento attuale; inoltre, le due possibilità non sono incompatibili. Tuttavia, questa domanda è cruciale per comprendere la fisiopatologia dell'ADHD. La Figura 2 (a destra) illustra due possibili relazioni di sviluppo dell'inibizione della risposta in termini di ampiezza ERP N2. Nella Figura 2A, si potrebbe ipotizzare che la diminuzione di N2 osservata nei giovani con ADHD si risolva con l'aumentare dell'età. In alternativa (Figura 2B), potrebbero non esserci tali guadagni nella funzione neurale N2 di inibizione della risposta. Piuttosto, altri processi cognitivi che possono essere misurati con diversi indici ERP possono riflettere lo sviluppo di meccanismi neurali compensatori nelle persone anziane con ADHD, come quelli riflessi dal P3.

Sommario La ricerca precedente mostra che l'inibizione della risposta misurata sui compiti Go/No-Go è anormale in tutte le età delle persone con ADHD e che il metilfenidato migliora le prestazioni e altera la funzione neurale. Quando gli indici elettrofisiologici dell'inibizione della risposta (cioè l'ERP N2) vengono confrontati tra prove di successo e fallimento No-Go, le persone con ADHD mostrano differenze relative ai processi automatici coinvolti con l'inibizione della risposta che si pensa coinvolga l'attività cerebrale prefrontale. Questa conclusione è supportata da studi fMRI che localizzano la risposta emodinamica No-Go alla corteccia prefrontale laterale inferiore e alla corteccia mediale (cioè, cingolo anteriore e corteccia premotoria). Pertanto, l'N2 misura la forza dell'elaborazione neurale inibitoria, probabilmente riflettendo l'attività nelle strutture cerebrali note per essere anormali nell'ADHD rispetto sia alla struttura che alla funzione emodinamica. Tuttavia, l'elettrofisiologia non è stata ancora utilizzata per misurare l'inibizione comportamentale negli adulti con ADHD o per confrontare adulti e giovani con ADHD.

Questo studio utilizzerà l'elettrofisiologia per determinare se le differenze legate all'età nell'espressione dei sintomi dell'ADHD sono correlate alle differenze nell'attività cerebrale coinvolta nell'inibizione della risposta. Inoltre, quantificando la funzione cerebrale dell'ADHD sia con che senza farmaci psicostimolanti, sarà possibile determinare in che modo l'età influenza la risposta neurale delle persone con ADHD al metilfenidato. Ipotizziamo ampiamente che il metilfenidato influenzerà gli ERP di ciascun gruppo in modo diverso. Differenze correlate ai farmaci saranno osservate anche nella gravità dei sintomi dell'ADHD e nelle prestazioni dei test neuropsicologici. Le innovazioni includono che questo sarà il primo studio elettrofisiologico 1) sull'inibizione della risposta negli adulti con ADHD, 2) che tenta di collegare direttamente i cambiamenti della funzione cerebrale ai cambiamenti della sintomatologia nella maturazione e 3) che esamina gli effetti dei farmaci sulla cognizione e sul comportamento attraverso i gruppi di età in ADHD.