新形成に対する「SILVERMAN1」試験の単一切開腹腔鏡対既存の切除（最小限のアクセス） (SILVERMAN 1)

The 'SILVERMAN' 1 Trial Single Incision Laparoscopy vs Existing Resection (Minimal Access) for Neoplasia - A Multi-institutional Randomized Controlled Trial

申請者:

Desmond C Winter 教授、Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE)、St. Vincent's University Hospital、Elm Park、ダブリン 4、アイルランド。

winterd@indigo.ie

背景結腸がんは、先進国の女性および男性のがん死亡率の 3 番目に多い原因です [1]。 高齢、腺腫性結腸直腸ポリープ、炎症性腸疾患、食物繊維の摂取不足、および結腸直腸がんの家族歴はすべて、結腸がんの発症の素因となります[2-4]。 遺伝性非ポリポーシス結腸がん（HNPCC）、家族性腺腫性ポリポーシス（FAP）、ポイツ・ジェガーズ症候群（PJS）、若年性ポリポーシスなどの特定の遺伝性症候群は、結腸がんを発症する重大な生涯リスクがあります[5-8]。 歴史的に、開腹手術は、限局性で治癒の可能性がある結腸癌の治療の主力でした。 側方の低侵襲手術または腹腔鏡手術は、結腸がんの管理において開腹手術に大きく取って代わりました[9,10,11]。 公表されたデータによると、腹腔鏡下補助切除は、従来の開腹手術と比較した場合、長期生存の点で腫瘍学的転帰が同等であることが示されています。 同様に、この分野の主要な無作為対照試験から得られたレベル 1 のエビデンスは、腹腔鏡下結腸切除術が、非経口麻薬および経口鎮痛薬の必要性の低減、腸機能の早期回復、早期歩行、そして入院期間が短くなります。 今日まで、治癒の可能性がある右結腸癌の外科的管理に関するコンセンサスまたは承認されたガイドラインは残っていません。 NHS が発行した結腸直腸癌の管理に関するガイドラインでは、治癒の可能性がある腹腔鏡下切除術を患者に提供する外科医は、そのような専門技術について適切な訓練を受ける必要があると単純に述べています 12。 現在、最小限のアクセス手術の有能な外科医は、右結腸切除術の選択肢として腹腔鏡下結腸右半切除術を支持しています。 腸の連続性は、回腸/右および横行結腸の動員部分を体外に出すことによって、体内または体外で回復することができます。

「単一切開腹腔鏡手術」（SILS）の出現により、複雑な外科疾患の管理に対する低侵襲アプローチがさらに進歩しました。 現在開発の初期段階にあるSILSは、単一の切開を利用して、直視下で単一のアクセスデバイスを腹腔に挿入します。 典型的には、デバイスは正中線に挿入され、胎児の自然な開口部である臍の周りの 2 ～ 3 cm の切開を利用します。

光学トロカールおよび手術用トロカールは、アクセス装置を通して挿入され、手順は従来の腹腔鏡手順として実行される。 良性と悪性の両方の疾患に対する複雑な外科的処置の実施におけるSILSの実現可能性を説明する、多くの短いケースシリーズとレポートが公開されています[13,14,15]。 回腸パウチ肛門吻合術（IPAA）を伴う結腸結腸切除術、回腸末端クローン腫瘤の回結腸切除術、癌の結腸切除術などの専門的で複雑な結腸直腸手術は、単一切開の腹腔鏡手術を使用して成功裏に実施されています[16,17,18,19]。 現在までに、SILS 右半結腸切除術のいくつかの短いシリーズが文献に掲載されています [20,21]。したがって、SILS は、新しいまたは斬新な技術ではなく、単一の切開によって行われる腹腔鏡手術の派生物です。 SILS結腸切除術が従来の腹腔鏡手術に勝る不利な点を与えるという証拠は文献になく、SILSが患者を合併症のリスクを高めたという報告もありません. 従来の腹腔鏡下結腸切除術に対する SILS 結腸切除術の想定される利点には、切開回数の減少、美容の改善、痛みの軽減、通常の活動/仕事への復帰の迅速化、入院期間の短縮が含まれます。 これまで、がんに対する SILS と標準的な腹腔鏡下結腸右半切除術を比較したランダム化比較臨床試験はありませんでした。 結腸癌の治療における開腹切除に対する腹腔鏡下切除の利点を以前に実証したので、腹腔鏡下右半結腸切除術を提案された新しい治療法である単一切開腹腔鏡下右半結腸切除術と比較することにより、これらのデータをさらに推定する機が熟したと感じています。多施設の国際無作為化比較臨床試験。

知識の伝達/実施 治癒の可能性がある右結腸癌に対する最適な外科的アプローチに関する現在のエビデンスは、適切に設計された多数のランダム化比較臨床試験に基づいています。 現在、著名な意見では、代替外科技術であるSILSが、低侵襲右結腸切除後の短期的および長期的な転帰を改善する可能性があることが示唆されています。 標準治療（腹腔鏡下結腸右半切除術）とこの「新しい」治療法（SILS）を比較した真の前向き解析はまだ発表されていません。 右結腸腫瘍に対する最小侵襲アプローチである最適な治療法を確立した結果は、国内外の会議で報告される予定です。 調査結果は国際的な外科ジャーナルに提出され、結果を最大限に伝達できるようにし、国内および国際的な学会で利用できるようにして、右結腸がんの外科的管理のベストプラクティスのガイドラインを確立できるようにします。

目的

右結腸腫瘍の治療のための標準治療（腹腔鏡下結腸右半切除術）と、確立され、認められている代替療法（SILS右半結腸切除術）後の患者転帰を比較すること。 検索戦略: 具体的な研究課題は次のとおりです。

1. 右結腸腫瘍の外科的管理において、周術期の罹患率と死亡率が最も低い治療法はどれか?
2. 治療は、退院して日常生活に戻るまでの期間に影響しますか?
3. 切除範囲（リンパ節の収量、切除マージンなど）に関して、治療法は同等ですか？

戦略 右結腸癌を呈する患者に対する 2 つの治療法を比較する目的で、アイルランドを拠点とする多施設国際試験が実施されます。 術前の詳細、術中の所見、および術後の経過は、手術外科医によって前向きに蓄積されます。 各外科医は、以前にこの手術を行った経験があり、現在、臨床試験環境以外で患者に SILS 結腸切除術を提供しています。 すべての患者が追跡され、一次および二次エンドポイントが記録されます。

主要エンドポイント

1. 定性的 - リンパ節収量

   • 標本の病理組織学的グレード
   • 変換速度
   • 30日死亡率
   • 無がん生存

   二次エンドポイント

2. 定量的稼働時間

   • 痛みのスコア (ビジュアル アナログ スケール)
   • コスパ満足度
   • 早期病的状態創傷/呼吸器/尿敗血症、血栓塞栓症、心臓呼吸器、吻合部漏出、腹腔内膿瘍および再手術
   • 静脈内麻薬/経口鎮痛薬の要件
   • 整腸・ダイエット
   • 退院までの期間
   • 通常の活動に戻る

研究デザイン この研究は、国際的な多施設ランダム化比較試験になります。 倫理的な承認は、研究の実施前に求められます。

包含基準

1. 年齢 18 ～ 85 歳
2. 右結腸癌の組織学的確認
3. インフォームドコンセント

除外基準

1. インフォームド コンセントを与えることができない (例: 認知症）
2. 以前の正中開腹切開
3. -術前または術中に診断されたT4腫瘍
4. 以前の骨盤照射
5. FAP/HNPCC
6. 潰瘍性大腸炎の背景に対する結腸癌。
7. 穿孔閉塞性右結腸癌の緊急手術

研究の概要 組織学的に確認された右結腸腫瘍を有するすべての患者は、研究の対象となります。 個々の患者の同意が求められます。 各患者は、手術の前日の手術前の訪問時に無作為化されます。したがって、各患者は、自分が受けている処置を事前に知ることができます。

患者は、治療および手術戦略を促進するために、腹部および骨盤のコンピューター断層撮影法を使用して手術前にステージングする必要があります。 すべての患者は、深部静脈血栓症の予防を受けます（連続した断続的な空気圧迫装置/圧迫ストッキングおよび低分子量ヘパリン）。

周術期に抗生物質を1回、予防的に投与します。抗生物質の選択は、施設のガイドラインに従って決定されます。 手術手順は、標準的な慣行に従う。

腹腔鏡下結腸右半切除術では、12mmの臍ポートの挿入後に気腹が確立されます。 さらに 2 つまたは 3 つの手術トロカール (5mm) が挿入されます。数と位置は執刀医の裁量に委ねられます。 手順を完了するために 2 つ以上の 5 mm トロカールを使用する必要がある場合は、これが記録されます。 血管茎の結紮は、血管内ステープリング装置、エンドクリップ、または電熱凝固装置を使用して体内で行う必要があります。 動員された結腸が切除のために体外に出されたときに主要な血管が体外で結紮された場合、手順は「腹腔鏡補助」として分類されます-つまり、この試験の目的のために開放手順に変換されます。 腸の連続性は、エンドツーエンド、エンドツーサイド、またはサイドツーサイド吻合を使用して体外で復元されます。 吻合のタイプは、外科医の裁量 (ホッチキス留めと手縫い) で決定され、記録されます。

SILS 右結腸切除術を受けた患者は、従来の腹腔鏡下切除を受けた患者と同じ周術期ケアを受けます。 SILS アクセス装置は、へその上 2cm、下 1cm の 4 ～ 5cm の切開 (最大 6cm の切開) から挿入されます。 アクセス装置は、腹腔への侵入を容易にする 3 つの 5 mm トロカールを利用します。 アクセス装置の選択は、個々の外科医の裁量に委ねられます。 SILS の低侵襲手術を完了するために追加のポートが必要な場合は、使用した追加のトロカールの数が記録されます。 臨床状態に応じて、口腔液は手術の夜に開始され、食事は翌朝に導入されます。 術後 1 日目に尿道カテーテルを取り外し、歩行を奨励します。

データ収集 データ収集は、執刀医、手術チームの指名されたメンバー（手術時に出席）、または研究の共同PIであるMartin博士によって行われ、電子プロフォーマに記録され、オンライン データベース (iCore ウェブサイト - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education)。 研究に登録された各患者には研究番号が与えられ、すべてのデータはこの番号で登録されます。 したがって、患者は匿名化されます。 生年月日/手術日、退院日など、患者を特定できる可能性のあるデータは除外されます。 これには、患者の人口統計 (年齢、性別)、米国麻酔学会 (ASA) のグレードと特定の併存疾患、実施された介入、実施された手術、使用されたポートの数、血管茎の結紮術、吻合の種類、再介入が含まれます。インデックス入院（放射線または手術）中の院内罹患率（心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、創傷感染、ドレナージを必要とする膿瘍、尿路性敗血症、腎不全または呼吸不全）、死亡率、鎮痛剤の必要性、食事に戻る時間、家に退院する時間。 退院後の生存日数、12か月以内の再介入、患者の満足度など、術後の訪問時に詳細が記録されます。 各患者は、術後 3 か月と 12 か月で診察を受けます。 州外からの患者で、現地でのフォローアップを希望する場合は、概説されているタイムラインで電話インタビューを行います。 患者の満足度は、3 か月目と 12 か月目に簡易フォーム (SF-36) アンケートを使用して決定されます。

サンプル数 この研究の主な短期エンドポイントは、質的 (リンパ節の収量、標本の等級) と量的 (手術時間、化粧品の満足度、通常の食事/腸機能の再開、入院期間) の両方です。 がん関連生存率は、主要な長期主要エンドポイントです。 作業仮説は、SILS と従来の腹腔鏡下結腸右半切除術との間でこの変数に有意差はないというものですが、変数の違いは短期転帰 (すなわち、 罹患率と入院期間) SILS を支持します。 治療間のがん関連生存率の差が 15% 未満であれば、同等の有効性を示すと想定しています。 腹腔鏡下結腸切除群の癌関連の 5 年生存率が 70% であると仮定すると、α レベル 0•20、β エラー 0•05 で両方の手術技術が同等であることを示すには、グループごとに最低 100 人の患者が必要です。 . 現在までのエビデンスは少なくとも同等の結果をもたらすと確信しているため、患者の募集は難しくないと予想され、ほとんどの患者はSILSグループに割り当てられることを望んでおり、入院期間が短くなり、痛みが少なくなり、美容が改善される可能性がある. 外科医の観点からは、SILS は技術的に実現可能であり、従来の腹腔鏡手術をわずかに変更するだけです。

病院の組み入れおよび患者の発生 右結腸腫瘍を有する参加病院に来院しているすべての適格な患者（除外基準を参照）を試験に募集する。 . 各患者は、手術の前日の手術前の訪問時に無作為化されます。したがって、各患者は、自分が受けている処置を事前に知ることができます。

患者には患者情報リーフレットが提供され、治験に参加することの意味が手術外科医によって説明されます。 治験への参加を望まないことは、彼らの治療に悪影響を及ぼさないことが説明されます。 患者が治験に参加する意思がある場合は、手術室に移動する前に口頭および書面による同意が得られます。

無作為化スケジュールはブロック単位で行われ、提案された治療法は、順番に番号が付けられた不透明な封印された封筒で書面で提供されます。 予備的な統計分析で有効性の劣性が明らかになった場合、患者への危害を防ぐために試験は時期尚早に中止されます。 6/12/18/24 か月、または 100/150/200 人の患者が試験に参加した時点で、プールされたデータの予備分析を行うことを目指しています。どちらが先に来ても、予備分析が促されます。 各有害事象は、研究の各患者の電子ファイルに含まれます。 その後、データは、研究に参加している各サイトの PI と通信されます。 1 つの技術が患者により大きなリスクをもたらす場合、アイルランドのダブリンにあるリードセンターは研究を時期尚早に終了させます。 同様に、研究の PI が研究の結果に不満を持っている場合、PI はいつでも自由に試験を中止できます。 この撤回は、データの公開で報告されます。

統計分析 データは、intention-to-treat の原則に従って評価されます。 研究の範囲は非転移性結腸癌であるため、術中に転移が検出された患者は長期転帰の分析には含まれません。 生存は、原発腫瘍の外科的切除から最後の訪問または死亡まで計算されます。 癌関連の生存については、他の原因で死亡した患者は、死亡時に研究から除外されます。 カプラン・マイヤー法で確率曲線を作成し、ログランク検定と比較します。

前方選択による比例ハザード モデリングを使用して、患者のベースライン特性が癌関連生存率およびその他の変数に与える影響を判断します。 次に、一変量解析で 0•10 未満の p 値に達する外科的処置と任意の変数を多変量解析して、独立した予測因子を特定します。

カテゴリ変数は χ2 検定によって比較され、必要に応じて Yates 補正が行われます。 連続変数は、その分布に応じて、スチューデントの t 検定またはマン-ホイットニーの U 検定によって比較されます。

すべての p 値は両側になり、0•05 未満の p 値は有意差を示します。 すべての計算は SPSS (Windows 用バージョン 18.0) で実行されます。