'SILVERMAN1'-forsøket med enkelt snitt laparoskopisk versus eksisterende reseksjon (minimal tilgang) for neoplasi (SILVERMAN 1)

'SILVERMAN' 1-forsøket med enkelt snitt laparoskopisk versus eksisterende reseksjon (minimal tilgang) for neoplasi - en multi-institusjonell randomisert kontrollert prøvelse

Søker:

Professor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irland.

winterd@indigo.ie

Bakgrunn Tykktarmskreft er den tredje vanligste årsaken til kreftdødelighet hos kvinner og menn i den utviklede verden[1]. Høy alder, adenomatøse kolorektale polypper, inflammatorisk tarmsykdom, lavt inntak av kostfiber og familiehistorie med kolorektal kreft disponerer alle for utvikling av tykktarmskreft[2-4]. Visse genetiske syndromer som arvelig ikke-polyposis tykktarmskreft (HNPCC), familiær adenomatøs polypose (FAP), Peutz-Jeghers syndrom (PJS) og juvenil polypose har en betydelig livstidsrisiko for å utvikle tykktarmskreft[5-8]. Historisk sett har åpen kirurgi vært bærebjelken i behandlingen for lokalisert, potensielt helbredelig tykktarmskreft. Lateralt har minimalt invasiv eller laparoskopisk kirurgi i stor grad erstattet åpen kirurgi i behandlingen av tykktarmskreft [9,10,11]. Publiserte data har vist at laparoskopisk assistert reseksjon har tilsvarende onkologiske utfall når det gjelder langtidsoverlevelse sammenlignet med konvensjonell åpen kirurgi. Tilsvarende tyder nivå 1-bevis fra de store randomiserte kontrollerte studiene på dette feltet at laparoskopisk tykktarmsreseksjon gir fordeler i forhold til den åpne tilnærmingen under den perioperative perioden i form av redusert behov for parenterale narkotika og orale analgetika, tidligere gjenoppretting av tarmfunksjon, tidligere ambulasjon, og kortere sykehusopphold. Til dags dato er det ingen konsensus eller aksepterte retningslinjer for kirurgisk behandling av potensielt helbredelig høyre kolonkreft. NHS publiserte retningslinjer for behandling av tykktarmskreft sier ganske enkelt at kirurger som tilbyr sine pasienter potensielt kurative laparoskopiske reseksjoner, bør være passende opplært i slike spesialistteknikker12. For tiden favoriserer kirurger som er kompetente i minimal tilgangskirurgi laparoskopisk høyre hemikolektomi som den foretrukne teknikken for høyre kolonreseksjon. Intestinal kontinuitet kan gjenopprettes intrakorporealt, eller ekstrakorporalt ved å eksteriørisere det mobiliserte segmentet av ileum/høyre og tverrgående tykktarm.

Fremkomsten av "single incision laparoscopic surgery" (SILS) har videreført den minimalt invasive tilnærmingen til behandling av komplekse kirurgiske sykdommer. SILS, som for tiden er i embryonale utviklingsstadier, bruker et enkelt snitt for å sette inn en enkelt tilgangsenhet i bukhulen under direkte syn. Vanligvis settes enheten inn i midtlinjen og bruker et 2-3 cm snitt rundt navlen, selv en embryonal naturlig åpning.

De optiske og operasjonelle trokarene settes inn gjennom tilgangsanordningen og prosedyren utføres som en konvensjonell laparoskopisk prosedyre. Mange korte saksserier og rapporter har blitt publisert som beskriver gjennomførbarheten av SILS for å utføre komplekse kirurgiske prosedyrer for både godartet og ondartet sykdom[13,14,15]. Spesialiserte, komplekse kolorektale prosedyrer som proktokolektomi med ileal pouch-anal anastomose (IPAA), ileocolisk reseksjon for terminal ileal Crohns masse og tykktarmsreseksjon for kreft har blitt utført med suksess ved bruk av enkeltsnitt laparoskopisk kirurgi [16,17,18,19]. Til dags dato har flere korte serier med SILS høyre hemikolektomi blitt publisert i litteraturen[20,21]. Derfor, snarere enn en ny eller ny teknikk, er SILS en avledning av laparoskopisk kirurgi, utført gjennom et enkelt snitt. Det er ingen bevis i litteraturen for at SILS-kolektomi gir noen ulemper i forhold til konvensjonell laparoskopisk kirurgi, og for dtae er det ingen rapporter om SILS som gir pasienter økt risiko for komplikasjoner. Postulerte fordeler med SILS-kolektomi fremfor konvensjonell laparoskopisk kolektomi inkluderer redusert antall snitt, forbedret kosmese, mindre smerte, raskere tilbakevending til normale aktiviteter/arbeid og kortere sykehusopphold. Hittil har det ikke vært noen randomisert kontrollert klinisk studie som sammenligner SILS og standard laparoskopisk høyre hemikolektomi for kreft. Etter å ha demonstrert fordelene med laparoskopisk reseksjon fremfor åpen reseksjon i behandlingen av tykktarmskreft, føler vi at tiden er moden for å ekstrapolere disse dataene ytterligere ved å sammenligne laparoskopisk høyre hemikolektomi med en foreslått ny behandlingsmodalitet, enkeltsnitt laparoskopisk høyre hemikolektomi, i formatet en multisenter, internasjonal randomisert kontrollert klinisk studie.

Kunnskapsoverføring/implementering Nåværende bevis angående den optimale kirurgiske tilnærmingen til potensielt helbredelig høyre tykktarmskreft er basert på en rekke, godt utformede randomiserte kontrollerte kliniske studier. Foreløpig antyder eminensbasert mening at en alternativ kirurgisk teknikk, SILS, kan forbedre kort- og langsiktige utfall etter minimalt invasiv høyre kolonreseksjon. En sann, prospektiv analyse som sammenligner standardbehandling (laparoskopisk høyre hemikolektomi) og denne "nye" terapien (SILS) har ennå ikke blitt publisert. Etter å ha etablert den optimale behandlingsmetoden, den minimalt invasive tilnærmingen til høyre tykktarmssvulster, vil resultatene bli kommunisert på nasjonale og internasjonale møter. Funnene vil bli sendt til et internasjonalt kirurgisk tidsskrift for å sikre maksimal kommunikasjon av resultater og vil bli gjort tilgjengelig for nasjonale og internasjonale akademiske samfunn for å muliggjøre etablering av retningslinjer for beste praksis for kirurgisk behandling av høyre tykktarmskreft.

Objektiv

For å sammenligne pasientresultat etter standardbehandling (laparoskopisk høyre hemikolektomi) og en alternativ, etablert, anerkjent terapi (SILS høyre hemikolektomi) for behandling av høyre kolontumorer. Spesifikke forskningsspørsmål inkluderer:

1. Hvilken behandlingsmodalitet gir minst perioperativ morbiditet og dødelighet ved kirurgisk behandling av høyre kolontumorer?
2. Påvirker behandlingen hvor lang tid det tar før du går hjem og går tilbake til dagliglivets aktiviteter?
3. Er behandlingsmodaliteter likeverdige når det gjelder omfang av reseksjon (lymfeknuteutbytte, reseksjonsmarginer etc)?

Strategi En irsk basert, multisenter, internasjonal studie vil bli utført med sikte på å sammenligne to behandlingsformer for pasienter med høyre tykktarmskreft. Preoperative detaljer, intraoperative funn og postoperativt forløp vil bli akkumulert av operasjonskirurgen. Hver kirurg har tidligere erfaring med å utføre denne prosedyren og tilbyr for tiden SILS-kolektomi til sine pasienter utenfor en klinisk utprøving. Alle pasienter vil bli fulgt opp og primære og sekundære endepunkter vil bli registrert.

Primære endepunkter

1. Kvalitativ - Lymfeknuteutbytte

   • Histopatologisk grad av prøven
   • Konverteringsfrekvens
   • 30 dagers dødelighet
   • Kreftfri overlevelse

   Sekundære endepunkter

2. Kvantitativ- operativ tid

   • smertescore (visuell analog skala)
   • kosmesis tilfredsstillelse
   • tidlig sykelig sår/respiratorisk/urosepsis, tromboembolisk, kardiorespiratorisk, anastomotisk lekkasje, intraabdominal abscess og reoperasjon
   • Krav til intravenøse narkotiske/orale analgetika
   • Gjenopptagelse av tarmfunksjon/ kosthold
   • Varighet for å slippe hjem
   • Gå tilbake til normal aktivitet

Studiedesign Studien vil være en internasjonal multisentrert, randomisert kontrollert studie. Etisk godkjenning vil bli søkt før studieimplementering.

Inklusjonskriterier

1. Alder 18-85 år
2. Histologisk bekreftelse av høyre tykktarmskreft
3. Informert samtykke

Eksklusjonskriterier

1. Manglende evne til å gi informert samtykke (f.eks. demens)
2. Forrige midtlinje laparotomi snitt
3. T4-svulst diagnostisert ved preoperativ bildediagnostikk eller intraoperativt
4. Tidligere bekkenbestråling
5. FAP/HNPCC
6. Kolonkarsinom mot bakgrunn av ulcerøs kolitt.
7. Emergent kirurgi for perforert/obstruerende høyre tykktarmskreft

Studieoversikt Alle pasienter med histologisk bekreftede svulster i høyre tykktarm vil være kvalifisert for studien. Individuell pasientsamtykke vil bli innhentet. Hver pasient vil bli randomisert ved det preoperative besøket dagen før operasjonen; dermed vil hver pasient på forhånd vite hvilken prosedyre de gjennomgår.

Pasienter bør iscenesettes preoperativt med computertomografi av abdomen og bekkenet for å lette terapeutisk og operativ strategi. Alle pasienter vil få profylakse mot dyp venetrombose (sekventielle intermitterende pneumatiske kompresjonsapparater/kompresjonsstrømper og lavmolekylært heparin).

En enkelt, profylaktisk dose antibiotika vil bli gitt perioperativt; valg av antibiotika vil bli bestemt i henhold til institusjonelle retningslinjer. Operativ prosedyre vil være i henhold til standard praksis.

Ved laparoskopisk høyre hemikolektomi vil pneumoperitoneum etableres etter innsetting av en 12 mm navlestrengsport. To eller 3 ytterligere operasjonstrokarer (5 mm) vil bli satt inn; antall og posisjon vil være etter operasjonskirurgenes skjønn. Når det er nødvendig å bruke mer enn to 5 mm trokarer for å fullføre prosedyren, vil dette bli registrert. Ligering av den vaskulære pedikelen må utføres intrakorporealt ved hjelp av en endovaskulær stifteanordning, endoklips eller en elektrotermisk koagulasjonsanordning. Hvis de store karene ligeres ekstrakorporalt når den mobiliserte tykktarmen har blitt eksteriørisert for reseksjon, vil prosedyren bli klassifisert som "laparoskopisk assistert" - dvs. konvertert til en åpen prosedyre - for formålet med denne studien. Intestinal kontinuitet vil bli gjenopprettet ekstrakorporalt ved bruk av ende til ende, ende til side eller side til side anastomose. Typen av anastomose vil være etter kirurgenes skjønn (stiftet versus håndsydd) og vil bli registrert.

Pasienter som har SILS høyre hemikolektomi vil få samme perioperative behandling som de som gjennomgår konvensjonell laparoskopisk reseksjon. SILS-tilgangsenheten settes inn gjennom et 4-5 cm snitt (maks 6 cm snitt), 2 cm over og 1 cm under navlen. Tilgangsenheten bruker tre 5 mm trokarer som letter tilgang til bukhulen. Valg av tilgangsenhet vil være etter individuelle kirurgers skjønn. I tilfelle det kreves flere porter for å fullføre en SILS minimalt invasiv prosedyre, vil antallet ekstra trokarer som brukes, bli registrert. Oral væske vil bli påbegynt på kvelden etter operasjonen og dietten vil bli introdusert neste morgen, avhengig av klinisk status. Urinkateter vil bli fjernet på postoperativ dag 1 og ambulasjon oppmuntres.

Datainnsamling Datainnsamlingen vil bli utført av operasjonskirurgen, et utpekt medlem av det kirurgiske teamet (tilstede på operasjonstidspunktet) eller Dr. Martin, Co-PI på studien, og registreres på en elektronisk pro-forma og sendes til en online database (iCore-nettstedet - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Hver pasient som er registrert i studien vil få et studienummer og alle data vil bli registrert under dette nummeret. Pasienter vil dermed bli avidentifisert. Alle data som potensielt kan identifisere pasienter som D.O.B/ operasjonsdato, utskrivningsdato vil bli ekskludert. Det vil inkludere pasientdemografi (alder, kjønn), American Society of Anaesthesiologists (ASA) karakter og spesifikke komorbiditeter, utført intervensjon, utført operasjon, antall porter brukt, teknikk for ligering av vaskulær pedikkel, type anastomose, re-intervensjon under indeksinnleggelse (radiologisk eller operativ) sykelighet på sykehus (hjerteinfarkt, dyp venetrombose, lungeemboli, sårinfeksjon, abscess som krever drenering, urosepsis, nyresvikt eller respiratorisk insuffisiens), dødelighet, behov for analgetika, tid til å gå tilbake til på tide å slippe hjem. Ytterligere detaljer vil bli registrert ved postoperative besøk, inkludert antall dager i live etter utskrivning, reintervensjoner innen 12 måneder og pasienttilfredshet. Hver pasient vil bli sett 3 og 12 måneder etter operasjonen. For de pasienter fra utlandet som foretrekker å bli fulgt opp lokalt, vil vi gjennomføre et telefonintervju på tidslinjene som er skissert. Pasienttilfredshet vil bli bestemt ved hjelp av spørreskjemaet Short Form (SF-36) etter 3 og 12 måneder.

Prøvestørrelse De viktigste kortsiktige endepunktene for studien er både kvalitative (lymfeknuteutbytte, prøvegrad) og kvantitative (operasjonstid, kosmesetilfredshet, gjenopptakelse av normal diett/tarmfunksjon, lengde på sykehusopphold). Kreftrelatert overlevelse er det viktigste langsiktige primære endepunktet. Arbeidshypotesen er at det ikke vil være noen signifikante forskjeller i denne variabelen mellom SILS og konvensjonell laparoskopisk høyre hemikolektomi, men at forskjeller i variabler relatert til det kortsiktige utfallet (dvs. sykelighet og varighet av sykehusopphold) vil favorisere SILS. Vi antar at en forskjell i kreftrelatert overlevelse på mindre enn 15 % mellom behandlinger indikerer en tilsvarende effekt. Forutsatt en 70 % 5-års kreftrelatert overlevelse i gruppen laparoskopisk kolektomi, kreves det minimum 100 pasienter per gruppe for å vise at begge kirurgiske teknikkene er ekvivalente med et α-nivå på 0•20 og en β-feil på 0•05 . Rekruttering av pasienter forventes ikke å være vanskelig fordi bevis til dags dato er overbevisende om minst tilsvarende utfall, og vi tror at de fleste pasienter håper å bli tildelt SILS-gruppen, med potensielt kortere sykehusopphold, mindre smerter og forbedret kosmese. Fra en kirurgs perspektiv er SILS teknisk mulig og representerer bare en liten modifikasjon av den konvensjonelle laparoskopiske prosedyren.

Sykehusinkludering og pasientakkumulering Alle kvalifiserte pasienter (se eksklusjonskriterier) som presenterer for deltakende sykehus med høyre tykktarmssvulster vil bli rekruttert til studien. . Hver pasient vil bli randomisert ved det preoperative besøket dagen før operasjonen; dermed vil hver pasient på forhånd vite hvilken prosedyre de gjennomgår.

Pasientene vil bli utstyrt med et pasientinformasjonshefte og vil få implikasjonene av inkludering i forsøket forklart av operasjonskirurgen. Det vil bli forklart at manglende vilje til å delta i forsøket ikke vil ha noen negativ innvirkning på behandlingen deres. Dersom pasienten er villig til å delta i utprøvingen, innhentes muntlig og skriftlig samtykke før overføring til operasjonsstuen.

Randomiseringsplaner vil være i blokker, med den foreslåtte behandlingen levert skriftlig i sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige, forseglede konvolutter. Hvis det kan påvises mindre effekt ved foreløpig statistisk analyse, vil forsøket stoppes for tidlig for å forhindre skade på pasienter. Vi tar sikte på å utføre en foreløpig analyse av de samlede dataene 6/12/18/24 måneder eller når 100/150/200 pasienter har blitt deltatt i studien; det som kommer først vil lede til foreløpig analyse. Hver bivirkning vil bli inkludert i den elektroniske filen til hver pasient i studien. Dataene vil deretter bli kommunisert med PI på hvert sted som deltar i studien. I tilfelle en teknikk utgjør en større risiko for pasienter, vil hovedsenteret i Dublin, Irland avslutte studien for tidlig. Tilsvarende, i tilfelle en PI i studien er misfornøyd med resultatene av studien, står de fritt til å trekke seg fra studien når som helst. Denne tilbaketrekningen vil bli rapportert ved publisering av dataene.

Statistisk analyse Data vil bli vurdert i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Fordi omfanget av studien er ikke-metastatisk tykktarmskreft, vil ikke pasienter som påvises metastaser intraoperativt, inkluderes i analysene av langtidsutfall. Overlevelse beregnes fra kirurgisk reseksjon av primærtumor til siste besøk eller død. For kreftrelatert overlevelse vil pasienter som dør av andre årsaker bli sensurert fra studien ved dødstidspunktet. Sannsynlighetskurver vil bli konstruert med Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test.

Vi vil bruke proporsjonal-hazard-modellering med fremovervalg for å bestemme påvirkningen av pasientenes baseline-karakteristikker på kreftrelatert overlevelse og andre variabler. Den kirurgiske prosedyren og enhver variabel som når en p-verdi på mindre enn 0•10 i den univariate analysen vil deretter gjennomgå multivariat analyse for å identifisere uavhengige prediktorer.

Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med χ2-test, med Yates-korreksjon når det er nødvendig. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet med Students t-test eller Mann-Whitney U-test, avhengig av deres fordeling.

Alle p-verdier vil være tosidige med en p-verdi på mindre enn 0•05, noe som indikerer en signifikant forskjell. Alle beregninger vil bli utført med SPSS (versjon 18.0 for Windows).