Het 'SILVERMAN1'-onderzoek Laparoscopische enkele incisie versus bestaande resectie (minimale toegang) voor neoplasie (SILVERMAN 1)

De 'SILVERMAN' 1-studie Laparoscopische enkele incisie versus bestaande resectie (minimale toegang) voor neoplasie - een multi-institutionele gerandomiseerde gecontroleerde studie

Aanvrager:

Professor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Ierland.

winterd@indigo.ie

Achtergrond Darmkanker is de op twee na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij vrouwen en mannen in de ontwikkelde wereld[1]. Hoge leeftijd, adenomateuze colorectale poliepen, inflammatoire darmaandoeningen, lage inname van voedingsvezels en familiegeschiedenis van colorectale kanker zijn allemaal vatbaar voor de ontwikkeling van darmkanker [2-4]. Bepaalde genetische syndromen zoals Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer (HNPCC), Familiale Adenomateuze Polyposis (FAP), Peutz-Jeghers Syndroom (PJS) en Juvenile Polyposis hebben een aanzienlijk levenslange risico op het ontwikkelen van colonkanker [5-8]. Historisch gezien is open chirurgie de steunpilaar van de behandeling van gelokaliseerde, potentieel geneesbare darmkanker. Lateraal heeft minimaal invasieve of laparoscopische chirurgie de open chirurgie grotendeels verdrongen bij de behandeling van darmkanker [9,10,11]. Gepubliceerde gegevens hebben aangetoond dat laparoscopisch geassisteerde resectie gelijkwaardige oncologische uitkomsten heeft in termen van overleving op de lange termijn in vergelijking met conventionele open chirurgie. Evenzo suggereert niveau 1-bewijs uit de belangrijkste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken op dit gebied dat laparoscopische colonresectie voordelen biedt ten opzichte van de open benadering tijdens de perioperatieve periode in termen van verminderde behoefte aan parenterale narcotica en orale analgetica, eerder herstel van de darmfunctie, snellere ambulatie, en korter ziekenhuisverblijf. Tot op heden is er geen consensus of geaccepteerde richtlijnen over de chirurgische behandeling van potentieel geneesbare kanker van het rechter colon. De door de NHS gepubliceerde richtlijnen voor de behandeling van colorectale kanker stellen simpelweg dat chirurgen die hun patiënten potentieel curatieve laparoscopische resecties aanbieden, naar behoren moeten worden opgeleid in dergelijke specialistische technieken12. Momenteel geven chirurgen die bekwaam zijn in chirurgie met minimale toegang de voorkeur aan laparoscopische rechter hemicolectomie als de voorkeurstechniek voor resectie van het rechter colon. De darmcontinuïteit kan intracorporaal of extracorporaal worden hersteld door het gemobiliseerde segment van ileum/rechter en colon transversum naar buiten te brengen.

De komst van "laparoscopische chirurgie met één incisie" (SILS) heeft de minimaal invasieve benadering van de behandeling van complexe chirurgische ziekten verder bevorderd. SILS, dat zich momenteel in de embryonale ontwikkelingsfase bevindt, maakt gebruik van een enkele incisie om een ​​enkel toegangsapparaat onder direct zicht in de buikholte te brengen. Meestal wordt het apparaat in de middellijn ingebracht en maakt het gebruik van een incisie van 2-3 cm rond de navel, zelf een embryonale natuurlijke opening.

De optische en operatietrocars worden door het toegangsapparaat ingebracht en de procedure wordt uitgevoerd als een conventionele laparoscopische procedure. Er zijn veel korte casusreeksen en rapporten gepubliceerd waarin de haalbaarheid van SILS wordt beschreven bij het uitvoeren van complexe chirurgische procedures voor zowel goedaardige als kwaadaardige ziekten [13,14,15]. Gespecialiseerde, complexe colorectale procedures zoals proctocolectomie met ileale pouch-anale anastomose (IPAA), ileocolische resectie voor terminale ileale Crohn-massa en colonresectie voor kanker zijn met succes uitgevoerd met behulp van laparoscopische chirurgie met een enkele incisie [16,17,18,19]. Tot op heden zijn er in de literatuur verschillende korte series van SILS-hemicolectomie rechts gepubliceerd [20,21]. SILS is dus geen nieuwe of nieuwe techniek, maar een afleiding van laparoscopische chirurgie, uitgevoerd via een enkele incisie. Er is geen bewijs in de literatuur dat SILS-colectomie nadelen met zich meebrengt ten opzichte van conventionele laparoscopische chirurgie en er zijn geen meldingen dat SILS patiënten een verhoogd risico op complicaties geeft. Gepostuleerde voordelen van SILS-colectomie ten opzichte van conventionele laparoscopische colectomie zijn onder meer een verminderd aantal incisies, verbeterde cosmese, minder pijn, snellere terugkeer naar normale activiteiten / werk en korter ziekenhuisverblijf. Tot nu toe is er geen gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie geweest waarin SILS en standaard laparoscopische rechter hemicolectomie voor kanker werden vergeleken. Nadat we eerder de voordelen van laparoscopische resectie ten opzichte van open resectie bij de behandeling van darmkanker hebben aangetoond, voelen we dat de tijd rijp is om deze gegevens verder te extrapoleren door laparoscopische rechter hemicolectomie te vergelijken met een voorgestelde nieuwe behandelingsmodaliteit, laparoscopische rechter hemicolectomie met enkele incisie, in de vorm van een multicenter, internationale gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie.

Kennisoverdracht/implementatie Huidig ​​bewijs met betrekking tot de optimale chirurgische benadering van potentieel geneesbare rechter colonkanker is gebaseerd op talrijke, goed opgezette gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies. Momenteel suggereert op eminentie gebaseerde mening dat een alternatieve chirurgische techniek, SILS, de resultaten op korte en lange termijn kan verbeteren na minimaal invasieve resectie van het rechter colon. Een echte, prospectieve analyse waarin de zorgstandaard (laparoscopische rechter hemicolectomie) en deze "nieuwe" therapie (SILS) worden vergeleken, moet nog worden gepubliceerd. Nadat de optimale behandelingsmodaliteit is vastgesteld, de minimaal invasieve benadering van tumoren in het rechter colon, zullen de resultaten worden gecommuniceerd op nationale en internationale bijeenkomsten. Bevindingen zullen worden voorgelegd aan een internationaal chirurgisch tijdschrift om maximale communicatie van de resultaten te garanderen en zullen beschikbaar worden gesteld aan nationale en internationale academische verenigingen om richtlijnen voor beste praktijken voor chirurgische behandeling van rechter colonkanker mogelijk te maken.

Doelstelling

Om de uitkomst van de patiënt te vergelijken na standaardzorg (laparoscopische rechter hemicolectomie) en een alternatieve, gevestigde, erkende therapie (SILS rechter hemicolectomie) voor de behandeling van rechter colontumoren. Specifieke onderzoeksvragen zijn onder meer:

1. Welke behandelingsmodaliteit zorgt voor de minste peri-operatieve morbiditeit en mortaliteit bij de chirurgische behandeling van tumoren in het rechter colon?
2. Heeft de behandeling invloed op de tijd die nodig is om naar huis te gaan en terug te keren naar de activiteiten van het dagelijks leven?
3. Zijn behandelingsmodaliteiten gelijkwaardig in termen van resectie (lymfeklieropbrengst, resectiemarges enz.)?

Strategie Er zal een in Ierland gevestigd, multicenter, internationaal onderzoek worden uitgevoerd met als doel twee behandelingsmodaliteiten te vergelijken voor patiënten met kanker aan het rechter colon. Preoperatieve details, intraoperatieve bevindingen en het postoperatieve beloop zullen prospectief worden verzameld door de opererende chirurg. Elke chirurg heeft eerdere ervaring met het uitvoeren van deze procedure en biedt momenteel SILS-colectomie aan hun patiënten aan buiten de setting van een klinische proef. Alle patiënten worden gevolgd en primaire en secundaire eindpunten worden geregistreerd.

Primaire eindpunten

1. Kwalitatief - Lymfeklieropbrengst

   • Histopathologische kwaliteit van het monster
   • Conversieratio
   • 30 dagen mortaliteit
   • Kankervrij overleven

   Secundaire eindpunten

2. Kwantitatieve operatieve tijd

   • pijnscores (visuele analoge schaal)
   • kosmetische tevredenheid
   • vroege morbiditeitwond/respiratoire/urosepsis, trombo-embolische, cardiorespiratoire, anastomoselekkage, intra-abdominaal abces en heroperatie
   • Intraveneuze narcotische / orale analgetische vereisten
   • Hervatting van de darmfunctie/dieet
   • Duur tot ontslag naar huis
   • Keer terug naar de normale activiteit

Studieopzet De studie zal een internationale, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie zijn. Voorafgaand aan de implementatie van het onderzoek zal ethische goedkeuring worden gevraagd.

Inclusiecriteria

1. Leeftijd 18-85 jaar
2. Histologische bevestiging van rechter colonkanker
3. Geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria

1. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven (bijv. Dementie)
2. Vorige middellijn laparotomie incisie
3. T4-tumor gediagnosticeerd op preoperatieve beeldvorming of intraoperatief
4. Eerdere bekkenbestraling
5. FAP/HNPCC
6. Coloncarcinoom tegen een achtergrond van colitis ulcerosa.
7. Opkomende operatie voor geperforeerde / belemmerende rechter colonkanker

Onderzoeksschema Alle patiënten met histologisch bevestigde tumoren in het rechter colon komen in aanmerking voor het onderzoek. Er zal individuele toestemming van de patiënt worden gevraagd. Elke patiënt wordt gerandomiseerd tijdens het preoperatieve bezoek op de dag voorafgaand aan de operatie; zo weet elke patiënt op voorhand welke ingreep hij ondergaat.

Patiënten moeten preoperatief worden geënsceneerd met computertomografie van de buik en het bekken om de therapeutische en operatieve strategie te vergemakkelijken. Alle patiënten krijgen profylaxe tegen diepe veneuze trombose (sequentiële intermitterende pneumatische compressieapparaten/compressiekousen en laagmoleculaire heparine).

Een enkele, profylactische dosis antibiotica zal perioperatief worden gegeven; de keuze van het antibioticum wordt bepaald volgens de richtlijnen van de instelling. De operatieve procedure zal volgens de standaardpraktijk verlopen.

Bij laparoscopische rechter hemicolectomie zal pneumoperitoneum worden vastgesteld na het inbrengen van een navelstrengpoort van 12 mm. Er worden nog twee of drie operatietrocars (5 mm) ingebracht; het aantal en de positie zijn naar goeddunken van de opererende chirurg. Wanneer het nodig is om meer dan twee 5 mm trocars te gebruiken om de procedure te voltooien, wordt dit geregistreerd. Ligatie van de vasculaire pedikel moet intracorporaal worden uitgevoerd met behulp van een endovasculair nietapparaat, endoclips of een elektrothermisch coagulatieapparaat. Als de grote vaten extracorporaal worden afgebonden wanneer de gemobiliseerde dikke darm is geëxternaliseerd voor resectie, zal de procedure worden geclassificeerd als "laparoscopisch geassisteerd" - d.w.z. omgezet in een open procedure - voor de doeleinden van deze studie. De darmcontinuïteit wordt extracorporaal hersteld met behulp van end-to-end, end-to-side of side-to-side anastomose. Het type anastomose is naar goeddunken van de chirurg (geniet versus met de hand genaaid) en zal worden geregistreerd.

Patiënten met een SILS rechter hemicolectomie krijgen dezelfde perioperatieve zorg als degenen die een conventionele laparoscopische resectie ondergaan. Het SILS-toegangsapparaat wordt ingebracht via een incisie van 4-5 cm (max. 6 cm), 2 cm boven en 1 cm onder de navel. Het toegangsapparaat maakt gebruik van drie trocars van 5 mm die de toegang tot de peritoneale holte vergemakkelijken. De keuze van het toegangsapparaat is naar goeddunken van de individuele chirurg. In het geval dat er extra poorten nodig zijn om een ​​SILS minimaal invasieve procedure te voltooien, wordt het aantal extra gebruikte trocars geregistreerd. Orale vloeistoffen zullen op de avond van de operatie worden gestart en de volgende ochtend zal dieet worden geïntroduceerd, afhankelijk van de klinische status. Urinaire katheters worden verwijderd op postoperatieve dag 1 en ambulantie wordt aangemoedigd.

Gegevensverzameling De gegevensverzameling zal worden uitgevoerd door de opererende chirurg, een aangewezen lid van het chirurgisch team (aanwezig op het moment van de operatie) of Dr. online database (de iCore-website - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Elke patiënt die in de studie wordt opgenomen, krijgt een studienummer en alle gegevens worden onder dit nummer geregistreerd. Patiënten worden zo geanonimiseerd. Alle gegevens die mogelijk patiënten kunnen identificeren, zoals D.O.B/datum van operatie, datum van ontslag, worden uitgesloten. Het omvat demografische gegevens van de patiënt (leeftijd, geslacht), graad van de American Society of Anaesthesiologists (ASA) en specifieke comorbiditeit, uitgevoerde interventie, uitgevoerde operatie, aantal gebruikte poorten, techniek voor ligatie van vasculaire pedikel, type anastomose, herinterventie tijdens indexopname (radiologisch of operatief) morbiditeit in het ziekenhuis (myocardinfarct, diepe veneuze trombose, longembolie, wondinfectie, abces dat drainage vereist, urosepsis, nierfalen of ademhalingsinsufficiëntie), mortaliteit, analgetische vereisten, tijd om weer op dieet te gaan, tijd om naar huis te gaan. Verdere details zullen worden vastgelegd tijdens postoperatieve bezoeken, waaronder het aantal dagen dat nog in leven is na ontslag, herinterventies binnen 12 maanden en patiënttevredenheid. Elke patiënt zal na 3 en 12 maanden na de operatie worden gezien. Voor die patiënten van buiten de staat die liever lokaal worden opgevolgd, zullen we een telefonisch interview houden op de aangegeven tijdlijnen. Patiënttevredenheid zal worden bepaald met behulp van de Short Form (SF-36) vragenlijst na 3 en 12 maanden.

Steekproefomvang De belangrijkste kortetermijneindpunten van het onderzoek zijn zowel kwalitatief (lymfeklieropbrengst, kwaliteit van het monster) als kwantitatief (operatieduur, tevredenheid over de cosmetica, hervatting van het normale dieet/darmfunctie, duur van het ziekenhuisverblijf). Kankergerelateerde overleving is het belangrijkste primaire eindpunt op lange termijn. De werkhypothese is dat er geen significante verschillen zullen zijn in deze variabele tussen SILS en conventionele laparoscopische rechter hemicolectomie, maar dat verschillen in variabelen verband houden met de kortetermijnuitkomst (d.w.z. morbiditeit en duur van ziekenhuisverblijf) zouden SILS bevoordelen. We gaan ervan uit dat een verschil in kankergerelateerde overleving van minder dan 15% tussen behandelingen wijst op een gelijkwaardige werkzaamheid. Uitgaande van een 5-jaars kankergerelateerde overleving van 70% in de laparoscopische colectomiegroep, zijn minimaal 100 patiënten per groep nodig om aan te tonen dat beide chirurgische technieken equivalent zijn met een α-niveau van 0•20 en een β-fout van 0•05 . Het rekruteren van patiënten zal naar verwachting niet moeilijk zijn, omdat het bewijs tot nu toe overtuigend is voor ten minste een gelijkwaardig resultaat en we geloven dat de meeste patiënten zouden hopen te worden toegewezen aan de SILS-groep, met mogelijk een korter verblijf in het ziekenhuis, minder pijn en verbeterde cosmese. Vanuit het perspectief van een chirurg is SILS technisch haalbaar en vertegenwoordigt het slechts een kleine wijziging van de conventionele laparoscopische procedure.

Ziekenhuisopname en patiëntentoename Alle in aanmerking komende patiënten (zie uitsluitingscriteria) die zich bij de deelnemende ziekenhuizen presenteren met tumoren in het rechter colon zullen worden gerekruteerd voor de studie. . Elke patiënt wordt gerandomiseerd tijdens het preoperatieve bezoek op de dag voorafgaand aan de operatie; zo weet elke patiënt op voorhand welke ingreep hij ondergaat.

Patiënten krijgen een patiëntenbijsluiter en de implicaties van deelname aan het onderzoek worden door de opererende chirurg aan hen uitgelegd. Er zal worden uitgelegd dat de weigering om deel te nemen aan het onderzoek geen negatieve invloed zal hebben op hun behandeling. Als de patiënt bereid is om deel te nemen aan het onderzoek, zal voorafgaand aan de overbrenging naar de operatiekamer mondelinge en schriftelijke toestemming worden verkregen.

Randomisatieschema's zullen in blokken zijn, waarbij de voorgestelde behandeling schriftelijk wordt afgeleverd in opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen. Als bij voorlopige statistische analyse een minderwaardigheid van de werkzaamheid wordt aangetoond, wordt de proef voortijdig stopgezet om schade aan patiënten te voorkomen. We streven ernaar om een ​​voorlopige analyse van de gepoolde gegevens uit te voeren na 6/12/18/24 maanden of wanneer 100/150/200 patiënten in de studie zijn opgenomen; wat het eerst komt, zal leiden tot een voorlopige analyse. Elke bijwerking wordt opgenomen in het elektronische dossier van elke patiënt in het onderzoek. De gegevens zullen vervolgens worden gecommuniceerd met de PI op elke locatie die aan het onderzoek deelneemt. In het geval dat één techniek een groter risico inhoudt voor patiënten, zal het leidende centrum in Dublin, Ierland, de studie voortijdig beëindigen. Evenzo, in het geval dat een PI in het onderzoek niet tevreden is met de resultaten van het onderzoek, staat het hen vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek. Deze intrekking zal worden gemeld bij het publiceren van de gegevens.

Statistische analyse De gegevens worden beoordeeld volgens het intention-to-treat-principe. Omdat de reikwijdte van de studie niet-gemetastaseerde darmkanker is, zullen patiënten bij wie metastasen intra-operatief worden gedetecteerd, niet worden opgenomen in de analyses van de langetermijnuitkomst. Overleving wordt berekend vanaf chirurgische resectie van de primaire tumor tot het laatste bezoek of overlijden. Voor kankergerelateerde overleving zullen patiënten die overlijden aan andere oorzaken op het moment van overlijden uit de studie worden gecensureerd. Waarschijnlijkheidscurven zullen worden geconstrueerd met de Kaplan-Meier-methode en worden vergeleken met de log-ranktoets.

We zullen proportionele gevarenmodellering met voorwaartse selectie gebruiken om de invloed van de basiskenmerken van patiënten op kankergerelateerde overleving en andere variabelen te bepalen. De chirurgische ingreep en elke variabele die in de univariate analyse een p-waarde van minder dan 0•10 bereikt, ondergaan vervolgens een multivariate analyse om onafhankelijke voorspellers te identificeren.

Categorische variabelen worden vergeleken met een χ2-test, indien nodig met de Yates-correctie. Continue variabelen worden vergeleken met de Student's t-test of de Mann-Whitney U-test, afhankelijk van hun verdeling.

Alle p-waarden zijn tweezijdig, waarbij een p-waarde kleiner dan 0•05 een significant verschil aangeeft. Alle berekeningen worden uitgevoerd met SPSS (versie 18.0 voor Windows).