O ensaio 'SILVERMAN1' com incisão única laparoscópica versus ressecção existente (acesso mínimo) para neoplasia (SILVERMAN 1)

The 'SILVERMAN' 1 Trial Incisão Única Laparoscópica Versus Ressecção Existente (Acesso Mínimo) para Neoplasia - Um Estudo Multi-institucional Randomizado Controlado

Candidato:

Professor Desmond C Winter, Instituto de Pesquisa e Educação em Resultados Clínicos (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irlanda.

winterd@indigo.ie

Antecedentes O câncer de cólon é a terceira causa mais comum de mortalidade por câncer em mulheres e homens no mundo desenvolvido[1]. Idade avançada, pólipos colorretais adenomatosos, doença inflamatória intestinal, baixa ingestão de fibras dietéticas e história familiar de câncer colorretal predispõem ao desenvolvimento de câncer colônico [2-4]. Certas síndromes genéticas, como câncer de cólon hereditário sem polipose (HNPCC), polipose adenomatosa familiar (FAP), síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) e polipose juvenil, têm um risco significativo de desenvolver câncer de cólon ao longo da vida [5-8]. Historicamente, a cirurgia aberta tem sido a base do tratamento para câncer de cólon localizado e potencialmente curável. Lateralmente, a cirurgia minimamente invasiva ou laparoscópica suplantou amplamente a cirurgia aberta no tratamento do câncer de cólon [9,10,11]. Os dados publicados mostraram que a ressecção assistida por laparoscopia tem resultados oncológicos equivalentes em termos de sobrevida a longo prazo quando comparada à cirurgia aberta convencional. Da mesma forma, as evidências de Nível 1 dos principais estudos randomizados controlados neste campo sugerem que a ressecção colônica laparoscópica confere vantagens sobre a abordagem aberta durante o período perioperatório em termos de necessidade reduzida de narcóticos parenterais e analgésicos orais, restauração precoce da função intestinal, deambulação precoce, e menor tempo de internação. Até o momento, não há consenso ou diretrizes aceitas sobre o manejo cirúrgico do câncer de cólon direito potencialmente curável. As diretrizes publicadas do NHS sobre o manejo do câncer colorretal simplesmente afirmam que os cirurgiões que oferecem a seus pacientes ressecções laparoscópicas potencialmente curativas devem ser adequadamente treinados em tais técnicas especializadas12. Atualmente, os cirurgiões competentes em cirurgia de acesso mínimo favorecem a hemicolectomia direita laparoscópica como a técnica de escolha para a ressecção colônica direita. A continuidade intestinal pode ser restaurada intracorporalmente ou extracorporalmente pela exteriorização do segmento mobilizado do íleo/cólon direito e transverso.

O advento da "cirurgia laparoscópica de incisão única" (SILS) avançou ainda mais a abordagem minimamente invasiva para o tratamento de doenças cirúrgicas complexas. SILS, atualmente em estágio embrionário de desenvolvimento, utiliza uma única incisão para inserir um único dispositivo de acesso na cavidade abdominal sob visão direta. Normalmente, o dispositivo é inserido na linha média e utiliza uma incisão de 2 a 3 cm ao redor do umbigo, um orifício natural embrionário.

Os trocartes ópticos e cirúrgicos são inseridos através do dispositivo de acesso e o procedimento é realizado como um procedimento laparoscópico convencional. Muitas séries de casos curtos e relatórios foram publicados descrevendo a viabilidade de SILS na realização de procedimentos cirúrgicos complexos para doenças benignas e malignas [13,14,15]. Procedimentos colorretais complexos e especializados, como proctocolectomia com anastomose bolsa-anal ileal (IPAA), ressecção ileocólica para massa de Crohn ileal terminal e ressecção colônica para câncer, foram realizados com sucesso usando cirurgia laparoscópica de incisão única [16,17,18,19]. Até o momento, várias séries curtas de hemicolectomia direita SILS foram publicadas na literatura [20,21]. Portanto, em vez de uma técnica nova ou nova, SILS é uma derivação da cirurgia laparoscópica, realizada por meio de uma única incisão. Não há evidências na literatura de que a colectomia SILS confira quaisquer desvantagens sobre a cirurgia laparoscópica convencional e, para dtae, não há relatos de SILS colocando os pacientes em maior risco de complicação. Os benefícios postulados da colectomia SILS em relação à colectomia laparoscópica convencional incluem número reduzido de incisões, melhor estética, menos dor, retorno mais rápido às atividades/trabalho normais e menor tempo de internação. Até agora, não houve nenhum ensaio clínico controlado randomizado comparando SILS e hemicolectomia direita laparoscópica padrão para câncer. Tendo demonstrado anteriormente os benefícios da ressecção laparoscópica sobre a ressecção aberta no tratamento do câncer de cólon, sentimos que é hora de extrapolar ainda mais esses dados comparando a hemicolectomia direita laparoscópica com uma nova modalidade de tratamento proposta, hemicolectomia direita laparoscópica de incisão única, no formato de um ensaio clínico randomizado controlado multicêntrico internacional.

Transferência/implementação do conhecimento As evidências atuais sobre a abordagem cirúrgica ideal para o câncer de cólon direito potencialmente curável são baseadas em numerosos ensaios clínicos randomizados controlados bem desenhados. Atualmente, a opinião baseada em eminência sugere que uma técnica cirúrgica alternativa, SILS, pode melhorar os resultados de curto e longo prazo após a ressecção colônica direita minimamente invasiva. Uma verdadeira análise prospectiva comparando o padrão de tratamento (hemicolectomia direita laparoscópica) e esta "nova" terapia (SILS) ainda não foi publicada. Tendo estabelecido a modalidade de tratamento ideal, a abordagem minimamente invasiva para tumores do cólon direito, os resultados serão comunicados em reuniões nacionais e internacionais. Os resultados serão submetidos a uma revista cirúrgica internacional para garantir a máxima comunicação dos resultados e serão disponibilizados às sociedades acadêmicas nacionais e internacionais para permitir o estabelecimento de diretrizes de melhores práticas para o tratamento cirúrgico do câncer de cólon direito.

Objetivo

Comparar o resultado do paciente seguindo o padrão de tratamento (hemicolectomia direita laparoscópica) e uma terapia alternativa, estabelecida e reconhecida (hemicolectomia direita SILS) para o tratamento de tumores do cólon direito. Questões de pesquisa específicas incluem:

1. Qual modalidade de tratamento confere menor morbidade e mortalidade perioperatória no tratamento cirúrgico de tumores do cólon direito?
2. O tratamento influencia no tempo de alta para casa e retorno às atividades da vida diária?
3. As modalidades de tratamento são equivalentes em termos de extensão da ressecção (produção de gânglios linfáticos, margens de ressecção, etc.)?

Estratégia Será realizado um estudo internacional, multicêntrico e baseado na Irlanda, com o objetivo de comparar duas modalidades de tratamento para pacientes com câncer de cólon direito. Os detalhes pré-operatórios, os achados intraoperatórios e o curso pós-operatório serão acumulados prospectivamente pelo cirurgião operacional. Cada cirurgião tem experiência anterior na realização deste procedimento e atualmente oferece colectomia SILS a seus pacientes fora de um ambiente de ensaio clínico. Todos os pacientes serão acompanhados e os desfechos primários e secundários serão registrados.

Pontos finais primários

1. Qualitativo - Produção de linfonodos

   • Grau histopatológico da amostra
   • Taxa de conversão
   • mortalidade em 30 dias
   • Sobrevida livre de câncer

   Pontos finais secundários

2. tempo quantitativo-operatório

   • escores de dor (escala analógica visual)
   • satisfação estética
   • morbidade precoceferida/respiratória/urosepse, tromboembólica, cardiorrespiratória, vazamento de anastomose, abscesso intra-abdominal e reoperação
   • Requisitos de narcóticos intravenosos/analgésicos orais
   • Retomada da função intestinal/dieta
   • Duração para alta para casa
   • Retorno à atividade normal

Desenho do estudo O estudo será um estudo internacional multicêntrico, randomizado e controlado. A aprovação ética será buscada antes da implementação do estudo.

Critério de inclusão

1. Idade 18-85 anos
2. Confirmação histológica de câncer de cólon direito
3. Consentimento informado

Critério de exclusão

1. Incapacidade de dar consentimento informado (por exemplo, demência)
2. Incisão de laparotomia mediana anterior
3. Tumor T4 diagnosticado em imagem pré-operatória ou intra-operatória
4. Irradiação pélvica anterior
5. FAP/HNPCC
6. Carcinoma colônico em contexto de colite ulcerativa.
7. Cirurgia de emergência para câncer de cólon direito perfurado/obstrutivo

Esboço do estudo Todos os pacientes com tumores do cólon direito confirmados histologicamente serão elegíveis para o estudo. O consentimento individual do paciente será solicitado. Cada paciente será randomizado na visita pré-operatória no dia anterior à cirurgia; assim, cada paciente saberá, com antecedência, qual procedimento está realizando.

Os pacientes devem ser classificados no pré-operatório com tomografia computadorizada de abdome e pelve para facilitar a estratégia terapêutica e cirúrgica. Todos os pacientes receberão profilaxia contra trombose venosa profunda (dispositivos de compressão pneumática intermitente sequencial/meias de compressão e heparina de baixo peso molecular).

Uma única dose profilática de antibióticos será administrada no perioperatório; a escolha do antibiótico será determinada de acordo com as diretrizes institucionais. O procedimento cirúrgico será de acordo com a prática padrão.

Na hemicolectomia direita laparoscópica, o pneumoperitônio será estabelecido após a inserção de uma porta umbilical de 12 mm. Dois ou 3 trocárteres cirúrgicos adicionais (5mm) serão inseridos; o número e a posição ficarão a critério do cirurgião. Quando for necessário usar mais de dois trocartes de 5mm para completar o procedimento, isso será registrado. A ligadura do pedículo vascular deve ser realizada intracorporalmente com grampeamento endovascular, endoclips ou dispositivo de coagulação eletrotérmica. Se os vasos principais forem ligados extracorporalmente quando o cólon mobilizado tiver sido exteriorizado para ressecção, o procedimento será classificado como "assistido por laparoscopia" - ou seja, convertido em um procedimento aberto - para os fins deste estudo. A continuidade intestinal será restaurada extracorporalmente usando anastomose término-terminal, término-lateral ou lateral-lateral. O tipo de anastomose ficará a critério do cirurgião (grampeado ou costurado à mão) e será registrado.

Os pacientes submetidos à hemicolectomia direita por SILS receberão os mesmos cuidados perioperatórios daqueles submetidos à ressecção laparoscópica convencional. O dispositivo de acesso SILS é inserido através de uma incisão de 4-5 cm (incisão máxima de 6 cm), 2 cm acima e 1 cm abaixo do umbigo. O dispositivo de acesso utiliza três trocartes de 5 mm facilitando a entrada na cavidade peritoneal. A escolha do dispositivo de acesso ficará a critério de cada cirurgião. No caso de portas adicionais serem necessárias para concluir um procedimento minimamente invasivo SILS, o número de trocartes adicionais usados ​​será registrado. Os fluidos orais serão iniciados na noite da cirurgia e a dieta será introduzida na manhã seguinte, dependendo do estado clínico. Os cateteres urinários serão removidos no primeiro dia pós-operatório e a deambulação será incentivada.

Coleta de dados A coleta de dados será realizada pelo cirurgião operacional, um membro designado da equipe cirúrgica (presente no momento da operação) ou Dr. Martin, Co-PI no estudo, e registrada em um pró-forma eletrônico e submetida a um banco de dados on-line (site do iCore - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Cada paciente inscrito no estudo receberá um número de estudo e todos os dados serão registrados sob esse número. Os pacientes serão assim desidentificados. Quaisquer dados que possam potencialmente identificar pacientes como D.O.B/ data da cirurgia, data da alta serão excluídos . Incluirá dados demográficos do paciente (idade, sexo), classificação da American Society of Anesthesiologists (ASA) e comorbidades específicas, intervenção realizada, operação realizada, número de portas utilizadas, técnica para ligadura do pedículo vascular, tipo de anastomose, reintervenção durante a admissão índice (radiológica ou cirúrgica) morbidade hospitalar (infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infecção de ferida, abscesso que requer drenagem, urossepse, insuficiência renal ou insuficiência respiratória), mortalidade, necessidade de analgésicos, tempo para retornar à dieta, hora de dar alta para casa. Mais detalhes serão registrados nas visitas pós-operatórias, incluindo o número de dias de vida após a alta, reintervenções em 12 meses e satisfação do paciente. Cada paciente será visto em 3 e 12 meses após a cirurgia. Para aqueles pacientes de fora do estado que preferem ser acompanhados localmente, realizaremos uma entrevista por telefone nos prazos descritos. A satisfação do paciente será determinada usando o questionário Short Form (SF-36) aos 3 e 12 meses.

Tamanho da amostra Os principais desfechos de curto prazo do estudo são qualitativos (produção de gânglios linfáticos, grau da amostra) e quantitativos (tempo operatório, satisfação cosmética, retomada da dieta normal/função intestinal, duração da internação). A sobrevida relacionada ao câncer é o principal desfecho primário de longo prazo. A hipótese de trabalho é que não haverá diferenças significativas nesta variável entre SILS e hemicolectomia direita laparoscópica convencional, mas que as diferenças nas variáveis ​​relacionadas com o resultado a curto prazo (i.e. morbidade e duração da internação) favoreceria a SILS. Assumimos que uma diferença na sobrevida relacionada ao câncer de menos de 15% entre os tratamentos indica uma eficácia equivalente. Assumindo uma sobrevida relacionada ao câncer de 70% em 5 anos no grupo de colectomia laparoscópica, é necessário um mínimo de 100 pacientes por grupo para mostrar que ambas as técnicas cirúrgicas são equivalentes com um nível α de 0•20 e um erro β de 0•05 . Não se espera que o recrutamento de pacientes seja difícil porque as evidências até o momento são convincentes de resultados pelo menos equivalentes e acreditamos que a maioria dos pacientes esperaria ser designada para o grupo SILS, com tempo de internação potencialmente mais curto, menos dor e melhor estética. Do ponto de vista do cirurgião, SILS é tecnicamente viável e representa apenas uma ligeira modificação do procedimento laparoscópico convencional.

Inclusão hospitalar e recrutamento de pacientes Todos os pacientes elegíveis (consulte os critérios de exclusão) que se apresentarem aos hospitais participantes com tumores do cólon direito serão recrutados para o estudo. . Cada paciente será randomizado na visita pré-operatória no dia anterior à cirurgia; assim, cada paciente saberá, com antecedência, qual procedimento está realizando.

Os pacientes receberão um folheto informativo do paciente e terão as implicações da inclusão no estudo explicadas a eles pelo cirurgião operacional. Será explicado que a não vontade de participar do estudo não terá nenhum impacto negativo em seu tratamento. Se o paciente estiver disposto a participar do estudo, será obtido consentimento verbal e por escrito antes da transferência para a sala de cirurgia.

Os esquemas de randomização serão em blocos, com o tratamento proposto entregue por escrito em envelopes selados, opacos e numerados sequencialmente. Se a inferioridade da eficácia for demonstrável na análise estatística preliminar, o estudo será interrompido prematuramente para evitar danos aos pacientes. Nosso objetivo é realizar uma análise preliminar dos dados agrupados em 6/12/18/24 meses ou quando 100/150/200 pacientes tiverem entrado no estudo; o que vier primeiro solicitará uma análise preliminar. Cada evento adverso será incluído no arquivo eletrônico de cada paciente do estudo. Os dados serão então comunicados ao PI em cada local participante do estudo. No caso de uma técnica ser de maior risco para os pacientes, o centro principal em Dublin, na Irlanda, encerrará o estudo prematuramente. Da mesma forma, no caso de um PI no estudo estar insatisfeito com os resultados do estudo, ele é livre para desistir do estudo a qualquer momento. Essa retirada será informada na publicação dos dados.

Análise estatística Os dados serão avaliados de acordo com o princípio da intenção de tratar. Como o escopo do estudo é o câncer de cólon não metastático, os pacientes nos quais as metástases são detectadas no intraoperatório não serão incluídos nas análises dos resultados de longo prazo. A sobrevida é calculada desde a ressecção cirúrgica do tumor primário até a última consulta ou óbito. Para sobrevivência relacionada ao câncer, os pacientes que morrem por outras causas serão excluídos do estudo no momento da morte. Curvas de probabilidade serão construídas com o método de Kaplan-Meier e comparadas com o teste de log-rank.

Usaremos modelagem de riscos proporcionais com seleção direta para determinar a influência das características basais dos pacientes na sobrevida relacionada ao câncer e outras variáveis. O procedimento cirúrgico e qualquer variável que alcance um valor de p inferior a 0•10 na análise univariada passará então pela análise multivariada para identificar preditores independentes.

As variáveis ​​categóricas serão comparadas pelo teste do χ2, com correção de Yates quando necessário. As variáveis ​​contínuas serão comparadas pelo teste t de Student ou pelo teste U de Mann-Whitney, dependendo de sua distribuição.

Todos os valores de p serão bilaterais com um valor de p menor que 0•05 indicando uma diferença significativa. Todos os cálculos serão realizados com SPSS (versão 18.0 para Windows).