'SILVERMAN1'-försöket med singelsnitt laparoskopisk kontra existerande resektion (minimal tillgång) för neoplasi (SILVERMAN 1)

"SILVERMAN" 1-försöket med enstaka snitt laparoskopisk kontra existerande resektion (minimal tillgång) för neoplasi - en multiinstitutionell randomiserad kontrollerad studie

Sökande:

Professor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irland.

winterd@indigo.ie

Bakgrund Koloncancer är den tredje vanligaste orsaken till cancerdödlighet hos kvinnor och män i den utvecklade världen[1]. Hög ålder, adenomatösa kolorektala polyper, inflammatorisk tarmsjukdom, lågt intag av kostfiber och familjehistoria av kolorektal cancer predisponerar alla för utveckling av tjocktarmscancer[2-4]. Vissa genetiska syndrom som ärftlig icke-polypos koloncancer (HNPCC), familjär adenomatös polypos (FAP), Peutz-Jeghers syndrom (PJS) och juvenil polypos har en betydande livstidsrisk att utveckla tjocktarmscancer[5-8]. Historiskt sett har öppen kirurgi varit stöttepelaren i behandlingen av lokaliserad, potentiellt botad tjocktarmscancer. I sidled har minimalt invasiv eller laparoskopisk kirurgi till stor del ersatt öppen kirurgi vid hantering av tjocktarmscancer [9,10,11]. Publicerade data har visat att laparoskopisk assisterad resektion har likvärdiga onkologiska resultat i termer av långtidsöverlevnad jämfört med konventionell öppen kirurgi. På liknande sätt tyder nivå 1-bevis från de stora randomiserade kontrollerade studierna inom detta område på att laparoskopisk tjocktarmsresektion ger fördelar jämfört med det öppna tillvägagångssättet under den perioperativa perioden när det gäller minskat behov av parenterala narkotika och orala analgetika, tidigare återställande av tarmfunktionen, tidigare ambulation, och kortare sjukhusvistelse. Hittills finns det ingen konsensus eller accepterade riktlinjer för kirurgisk behandling av potentiellt botad höger koloncancer. NHS publicerade riktlinjer för hantering av kolorektal cancer säger helt enkelt att kirurger som erbjuder sina patienter potentiellt botande laparoskopiska resektioner bör utbildas på lämpligt sätt i sådana specialisttekniker12. För närvarande föredrar kirurger som är kompetenta i minimal access kirurgi laparoskopisk höger hemikolektomi som den teknik som valts för höger kolonresektion. Intestinal kontinuitet kan återställas intrakorporealt eller extrakorporealt genom att exteriorisera det mobiliserade segmentet av ileum/höger och tvärgående kolon.

Tillkomsten av "single incision laparoscopic surgery" (SILS) har ytterligare avancerat den minimalt invasiva metoden för hantering av komplexa kirurgiska sjukdomar. SILS, som för närvarande befinner sig i embryonala utvecklingsstadier, använder ett enda snitt för att föra in en enda åtkomstanordning i bukhålan under direkt syn. Typiskt sätts enheten in i mittlinjen och använder ett 2-3 cm snitt runt naveln, i sig en naturlig embryonal öppning.

De optiska och operativa trokarerna förs in genom åtkomstanordningen och proceduren utförs som en konventionell laparoskopisk procedur. Många korta fallserier och rapporter har publicerats som beskriver genomförbarheten av SILS för att utföra komplexa kirurgiska ingrepp för både benign och malign sjukdom[13,14,15]. Specialiserade, komplexa kolorektala procedurer såsom proktokolektomi med ileal pouch-anal anastomosis (IPAA), ileocolic resektion för terminal ileal Crohns massa och colon resektion för cancer har framgångsrikt utförts med hjälp av laparoskopisk kirurgi med ett snitt [16,17,18,19]. Hittills har flera korta serier av SILS höger hemikolektomi publicerats i litteraturen[20,21]. Således, snarare än en ny eller ny teknik, är SILS en härledning av laparoskopisk kirurgi, utförd genom ett enda snitt. Det finns inga bevis i litteraturen för att SILS-kolektomi medför några nackdelar jämfört med konventionell laparoskopisk kirurgi och till dtae finns det inga rapporter om SILS som utsätter patienter för ökad risk för komplikationer. Postulerade fördelar med SILS-kolektomi jämfört med konventionell laparoskopisk kolektomi inkluderar minskat antal snitt, förbättrad kosmes, mindre smärta, snabbare återgång till normala aktiviteter/arbete och kortare sjukhusvistelse. Hittills har det inte gjorts någon randomiserad kontrollerad klinisk prövning som jämför SILS och standard laparoskopisk höger hemikolektomi för cancer. Efter att tidigare ha visat fördelarna med laparoskopisk resektion framför öppen resektion vid behandling av tjocktarmscancer, anser vi att tiden är mogen att ytterligare extrapolera dessa data genom att jämföra laparoskopisk höger hemikolektomi med en föreslagen ny behandlingsmodalitet, enkelsnitt laparoskopisk höger hemikolektomi, i formatet av en multicenter, internationell randomiserad kontrollerad klinisk prövning.

Kunskapsöverföring/implementering Aktuella bevis för det optimala kirurgiska tillvägagångssättet för potentiellt botad höger tjocktarmscancer är baserad på ett flertal väldesignade randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. För närvarande antyder eminensbaserade åsikter att en alternativ kirurgisk teknik, SILS, kan förbättra kort- och långtidsresultat efter minimalt invasiv högerkolonresektion. En sann, prospektiv analys som jämför standardvård (laparoskopisk höger hemikolektomi) och denna "nya" terapi (SILS) har ännu inte publicerats. Efter att ha etablerat den optimala behandlingsmetoden, den minimalt invasiva metoden för höger kolontumörer, kommer resultaten att kommuniceras vid nationella och internationella möten. Resultaten kommer att skickas till en internationell kirurgisk tidskrift för att säkerställa maximal kommunikation av resultat och kommer att göras tillgängliga för nationella och internationella akademiska sällskap för att möjliggöra upprättandet av riktlinjer för bästa praxis för kirurgisk behandling av höger koloncancer.

Mål

Att jämföra patientens resultat efter standardvård (laparoskopisk höger hemikolektomi) och en alternativ, etablerad, erkänd terapi (SILS höger hemikolektomi) för behandling av höger kolontumörer. Specifika forskningsfrågor inkluderar:

1. Vilken behandlingsmodalitet ger minst perioperativ morbiditet och mortalitet vid kirurgisk behandling av höger kolontumör?
2. Påverkar behandlingen hur lång tid det tar att lämna hemmet och återgå till dagliga aktiviteter?
3. Är behandlingssätt likvärdiga när det gäller omfattning av resektion (lymfkörtelutbyte, resektionsmarginaler etc)?

Strategi En irländsk, multicenter, internationell studie kommer att genomföras i syfte att jämföra två behandlingsformer för patienter med höger koloncancer. Preoperativa detaljer, intraoperativa fynd och postoperativt förlopp kommer prospektivt att samlas in av den opererande kirurgen. Varje kirurg har tidigare erfarenhet av att utföra denna procedur och erbjuder för närvarande SILS-kolektomi till sina patienter utanför en klinisk prövningsmiljö. Alla patienter kommer att följas upp och primära och sekundära slutpunkter kommer att registreras.

Primära slutpunkter

1. Kvalitativ - Lymfkörtelutbyte

   • Histopatologisk grad av prov
   • Omvandlingsfrekvens
   • 30 dagars dödlighet
   • Cancerfri överlevnad

   Sekundära slutpunkter

2. Kvantitativ- operativ tid

   • smärtpoäng (visuell analog skala)
   • kosmesisk tillfredsställelse
   • tidig morbiditet sår/respiratoriskt/urosepsis, tromboembolisk, kardiorespiratorisk, anastomotisk läcka, intraabdominal abscess och reoperation
   • Intravenösa narkotiska/orala smärtstillande behov
   • Återupptagande av tarmfunktion/diet
   • Varaktighet att lämna hemmet
   • Återgå till normal aktivitet

Studiedesign Studien kommer att vara en internationell multicentrerad, randomiserad kontrollerad studie. Etiskt godkännande kommer att sökas innan studiens genomförande.

Inklusionskriterier

1. Ålder 18-85 år
2. Histologisk bekräftelse av höger koloncancer
3. Informerat samtycke

Exklusions kriterier

1. Oförmåga att ge informerat samtycke (t.ex. demens)
2. Föregående mittlinje laparotomisnitt
3. T4-tumör diagnostiserad på preoperativ bildbehandling eller intraoperativt
4. Tidigare bäckenbestrålning
5. FAP/HNPCC
6. Kolonkarcinom mot bakgrund av ulcerös kolit.
7. Emergent operation för perforerad/obstruerande höger koloncancer

Studieöversikt Alla patienter med histologiskt bekräftade tumörer i höger tjocktarm kommer att vara berättigade till studien. Individuellt samtycke från patienten kommer att begäras. Varje patient kommer att randomiseras vid det preoperativa besöket dagen före operationen; sålunda kommer varje patient att i förväg veta vilken procedur de genomgår.

Patienter bör inledas preoperativt med datortomografi av buk och bäcken för att underlätta terapeutisk och operativ strategi. Alla patienter kommer att ges profylax mot djup ventrombos (sekventiell intermittent pneumatiska kompressionsanordningar/kompressionsstrumpor och lågmolekylärt heparin).

En enstaka, profylaktisk dos antibiotika kommer att ges perioperativt; valet av antibiotika kommer att bestämmas enligt institutionella riktlinjer. Operativa förfaranden kommer att vara enligt standardpraxis.

Vid laparoskopisk höger hemikolektomi kommer pneumoperitoneum att etableras efter införande av en 12 mm navelport. Två eller tre ytterligare trokarer (5 mm) kommer att sättas in; antalet och positionen kommer att avgöras av opererande kirurger. När det är nödvändigt att använda mer än två 5 mm trokarer för att slutföra proceduren kommer detta att registreras. Ligering av den vaskulära pedikeln måste utföras intrakorporealt med hjälp av en endovaskulär häftanordning, endoklips eller en elektrotermisk koagulationsanordning. Om de större kärlen ligeras extrakorporealt när den mobiliserade tjocktarmen har exterioriserats för resektion kommer proceduren att klassificeras som "laparoskopisk assisterad" - dvs omvandlas till en öppen procedur - för syftet med denna prövning. Intestinal kontinuitet kommer att återställas extrakorporealt med anastomos från ände till ände, från sida till sida eller från sida till sida. Typen av anastomos kommer att avgöras av kirurgerna (häftad kontra handsydd) och kommer att registreras.

Patienter som genomgår SILS höger hemikolektomi kommer att få samma perioperativa vård som de som genomgår konventionell laparoskopisk resektion. SILS-åtkomstanordningen förs in genom ett 4-5 cm snitt (max 6 cm snitt), 2 cm ovanför och 1 cm under naveln. Åtkomstanordningen använder tre 5 mm trokarer som underlättar inträde i bukhålan. Valet av åtkomstenhet kommer att vara efter individuella kirurgers gottfinnande. I händelse av att ytterligare portar krävs för att slutföra en SILS minimalinvasiv procedur kommer antalet ytterligare trokarer som används att registreras. Orala vätskor kommer att påbörjas på operationskvällen och diet kommer att införas följande morgon, beroende på klinisk status. Urinkatetrar kommer att tas bort på postoperativ dag 1 och ambulation uppmuntras.

Datainsamling Datainsamlingen kommer att utföras av den opererande kirurgen, en utsedd medlem av det kirurgiska teamet (närvarande vid operationstillfället) eller Dr. Martin, Co-PI på studien, och registreras på en elektronisk proforma och skickas till en onlinedatabas (iCore-webbplatsen - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Varje patient som registreras i studien kommer att få ett studienummer och all data kommer att registreras under detta nummer. Patienterna kommer därmed att avidentifieras. All data som potentiellt kan identifiera patienter såsom D.O.B/ operationsdatum, utskrivningsdatum kommer att exkluderas. Det kommer att inkludera patientdemografi (ålder, kön), American Society of Anaesthesiologists (ASA) grad och specifika komorbiditeter, utförd ingripande, utförd operation, antal portar som används, teknik för ligering av vaskulär pedikel, typ av anastomos, återingrepp under indexinläggning (radiologisk eller operativ) sjuklighet på sjukhus (hjärtinfarkt, djup ventrombos, lungemboli, sårinfektion, abscess som kräver dränering, urosepsis, njursvikt eller andningsinsufficiens), mortalitet, behov av smärtstillande medel, tid att återgå till dags att släppa hem. Ytterligare detaljer kommer att registreras vid postoperativa besök, inklusive antalet dagar i livet efter utskrivning, återingrepp inom 12 månader och patientnöjdhet. Varje patient kommer att ses 3 och 12 månader efter operationen. För de patienter från utlandet som föredrar att följas upp lokalt kommer vi att genomföra en telefonintervju enligt de angivna tidslinjerna. Patientnöjdheten kommer att bestämmas med hjälp av frågeformuläret Short Form (SF-36) efter 3 och 12 månader.

Provstorlek Studiens huvudsakliga kortsiktiga effektmått är både kvalitativa (lymfkörtelutbyte, provkvalitet) och kvantitativa (operationstid, kosmesisk tillfredsställelse, återupptagande av normal kost/tarmfunktion, längd på sjukhusvistelse). Cancerrelaterad överlevnad är den huvudsakliga långsiktiga primära slutpunkten. Arbetshypotesen är att det inte kommer att finnas några signifikanta skillnader i denna variabel mellan SILS och konventionell laparoskopisk höger hemikolektomi, men att skillnader i variabler relaterade till det kortsiktiga utfallet (dvs. sjuklighet och varaktighet på sjukhusvistelsen) skulle gynna SILS. Vi antar att en skillnad i cancerrelaterad överlevnad på mindre än 15 % mellan behandlingarna indikerar en likvärdig effekt. Om man antar en 70 % 5-års cancerrelaterad överlevnad i gruppen med laparoskopisk kolektomi krävs minst 100 patienter per grupp för att visa att båda operationsteknikerna är ekvivalenta med en α-nivå på 0•20 och ett β-fel på 0•05 . Rekrytering av patienter förväntas inte vara svårt eftersom bevis hittills är övertygande om minst likvärdigt resultat och vi tror att de flesta patienter skulle hoppas på att bli hänförda till SILS-gruppen, med potentiellt kortare sjukhusvistelse, mindre smärta och förbättrad kosmesis. Ur en kirurgs perspektiv är SILS tekniskt genomförbart och representerar endast en liten modifiering av den konventionella laparoskopiska proceduren.

Sjukhusinkludering och patienttillväxt Alla kvalificerade patienter (se uteslutningskriterier) som presenterar sig på deltagande sjukhus med tumörer i höger tjocktarm kommer att rekryteras för studien. . Varje patient kommer att randomiseras vid det preoperativa besöket dagen före operationen; sålunda kommer varje patient att i förväg veta vilken procedur de genomgår.

Patienterna kommer att förses med en patientinformationsbroschyr och kommer att få konsekvenserna av att inkluderas i prövningen som förklaras för dem av den opererande kirurgen. Det kommer att förklaras att bristande vilja att delta i prövningen inte kommer att ha någon negativ inverkan på deras behandling. Om patienten är villig att delta i prövningen kommer muntligt och skriftligt samtycke att erhållas innan övergången till operationssalen.

Randomiseringsscheman kommer att vara i block, med den föreslagna behandlingen skriftligen i sekventiellt numrerade, ogenomskinliga, förseglade kuvert. Om sämre effekt kan påvisas vid preliminär statistisk analys, kommer prövningen att stoppas i förtid för att förhindra skada på patienter. Vi strävar efter att utföra en preliminär analys av de sammanslagna data den 6/12/18/24 månader eller när 100/150/200 patienter har ingått i studien; det som kommer först kommer att föranleda en preliminär analys. Varje biverkning kommer att inkluderas i den elektroniska filen för varje patient i studien. Data kommer sedan att kommuniceras med PI på varje plats som deltar i studien. I händelse av att en teknik utgör en större risk för patienterna kommer det ledande centret i Dublin, Irland att avsluta studien i förtid. På samma sätt, om en PI i studien är missnöjd med studiens resultat, är de fria att när som helst dra sig ur studien. Detta återkallande kommer att rapporteras vid publicering av uppgifterna.

Statistisk analys Data kommer att bedömas enligt intention-to-treat-principen. Eftersom omfattningen av studien är icke-metastaserande tjocktarmscancer, kommer patienter hos vilka metastaser upptäcks intraoperativt inte att inkluderas i analyserna av långtidsutfall. Överlevnad beräknas från kirurgisk resektion av primärtumör till sista besöket eller dödsfallet. För cancerrelaterad överlevnad kommer patienter som dör av andra orsaker att censureras från studien vid tidpunkten för döden. Sannolikhetskurvor kommer att konstrueras med Kaplan-Meier-metoden och jämföras med log-rank test.

Vi kommer att använda proportional-hazard-modellering med framåtval för att bestämma påverkan av patienternas baslinjeegenskaper på cancerrelaterad överlevnad och andra variabler. Det kirurgiska ingreppet och varje variabel som når ett p-värde på mindre än 0•10 i den univariata analysen kommer sedan att genomgå multivariat analys för att identifiera oberoende prediktorer.

Kategoriska variabler kommer att jämföras med χ2-test, med Yates-korrigering vid behov. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras med Students t-test eller Mann-Whitney U-test, beroende på deras fördelning.

Alla p-värden kommer att vara tvåsidiga med ett p-värde på mindre än 0•05, vilket indikerar en signifikant skillnad. Alla beräkningar kommer att utföras med SPSS (version 18.0 för Windows).