Zkušební zkouška 'SILVERMAN1' laparoskopická jednoduchá incize versus stávající resekce (minimální přístup) pro neoplazii (SILVERMAN 1)

Zkouška 'SILVERMAN' 1 Laparoskopická jednoduchá incize versus existující resekce (minimální přístup) pro neoplazii – multiinstitucionální randomizovaná kontrolovaná studie

Žadatel:

Profesor Desmond C Winter, Institut pro výzkum a vzdělávání klinických výsledků (iCORE), Univerzitní nemocnice St. Vincent, Elm Park, Dublin 4, Irsko.

winterd@indigo.ie

Pozadí Rakovina tlustého střeva je třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen a mužů v rozvinutém světě[1]. Stáří, adenomatózní kolorektální polypy, zánětlivé onemocnění střev, nízký příjem vlákniny a rodinná anamnéza kolorektálního karcinomu – to vše predisponuje k rozvoji rakoviny tlustého střeva[2-4]. Některé genetické syndromy, jako je dědičná nepolypózní rakovina tlustého střeva (HNPCC), familiární adenomatózní polypóza (FAP), Peutz-Jeghersův syndrom (PJS) a juvenilní polypóza, mají významné celoživotní riziko rozvoje rakoviny tlustého střeva[5-8]. Historicky byla otevřená chirurgie hlavní léčbou lokalizované, potenciálně vyléčitelné rakoviny tlustého střeva. Laterálně minimálně invazivní nebo laparoskopická chirurgie do značné míry nahradila otevřenou chirurgii v léčbě karcinomu tlustého střeva [9,10,11]. Publikovaná data ukazují, že laparoskopická asistovaná resekce má ekvivalentní onkologické výsledky z hlediska dlouhodobého přežití ve srovnání s konvenční otevřenou operací. Podobně důkazy úrovně 1 z hlavních randomizovaných kontrolovaných studií v této oblasti naznačují, že laparoskopická resekce tlustého střeva poskytuje výhody oproti otevřenému přístupu během perioperačního období ve smyslu snížené potřeby parenterálních narkotik a perorálních analgetik, dřívější obnovy střevních funkcí, časnější chůze, a kratší pobyt v nemocnici. Dosud neexistuje konsenzus nebo přijatá doporučení ohledně chirurgického řešení potenciálně léčitelného karcinomu pravého tlustého střeva. Publikované směrnice NHS o léčbě kolorektálního karcinomu jednoduše uvádějí, že chirurgové, kteří svým pacientům nabízejí potenciálně léčebné laparoskopické resekce, by měli být v těchto specializovaných technikách náležitě vyškoleni12. V současnosti chirurgové kompetentní v chirurgii s minimálním přístupem upřednostňují laparoskopickou pravostrannou hemikolektomii jako techniku ​​volby pro resekci pravého tračníku. Střevní kontinuita může být obnovena intrakorporálně nebo extrakorporálně pomocí externalizace mobilizovaného segmentu ilea/pravého a transverzálního tračníku.

Nástup „laparoskopické chirurgie s jednou incizí“ (SILS) dále pokročil v minimálně invazivním přístupu k léčbě komplexních chirurgických onemocnění. SILS, v současnosti v embryonálním stádiu vývoje, využívá jediný řez k zavedení jediného přístupového zařízení do břišní dutiny pod přímým viděním. Typicky se zařízení zavádí do střední čáry a využívá 2-3 cm řez kolem pupku, který je sám o sobě přirozeným embryonálním otvorem.

Optický a operační trokar se zavádí přes přístupové zařízení a výkon se provádí jako konvenční laparoskopický výkon. Bylo publikováno mnoho krátkých kazuistik a zpráv popisujících proveditelnost SILS při provádění složitých chirurgických zákroků u benigních i maligních onemocnění [13,14,15]. Specializované komplexní kolorektální výkony, jako je proktokolektomie s ileální pouch-anal anastomosis (IPAA), ileokolická resekce pro terminální Crohnovu masu ilea a resekce tlustého střeva pro karcinom byly úspěšně provedeny pomocí laparoskopické operace s jednou incizí [16,17,18,19]. K dnešnímu dni bylo v literatuře publikováno několik krátkých sérií SILS pravostranných hemikolektomií [20,21]. Spíše než nová nebo nová technika je tedy SILS odvozením laparoskopické chirurgie prováděné prostřednictvím jediné incize. V literatuře nejsou žádné důkazy o tom, že by kolektomie SILS přinášela nějaké nevýhody oproti konvenčním laparoskopickým operacím a dtae, neexistují žádné zprávy o tom, že by SILS pacienty vystavoval zvýšenému riziku komplikací. Předpokládané výhody kolektomie SILS oproti konvenční laparoskopické kolektomii zahrnují snížený počet řezů, zlepšenou kosmetiku, méně bolesti, rychlejší návrat k běžným aktivitám/práci a kratší dobu hospitalizace. Doposud nebyla provedena žádná randomizovaná kontrolovaná klinická studie srovnávající SILS a standardní laparoskopickou pravostrannou hemikolektomii pro karcinom. Poté, co jsme již dříve prokázali výhody laparoskopické resekce oproti otevřené resekci v léčbě rakoviny tlustého střeva, cítíme, že je čas dále extrapolovat tato data porovnáním laparoskopické pravostranné hemikolektomie s navrhovanou novou léčebnou modalitou, laparoskopickou pravostrannou hemikolektomií s jedním řezem, ve formátu multicentrická, mezinárodní randomizovaná kontrolovaná klinická studie.

Přenos/implementace znalostí Současné důkazy týkající se optimálního chirurgického přístupu k potenciálně vyléčitelnému karcinomu pravého tlustého střeva jsou založeny na četných, dobře navržených randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. V současné době názor založený na eminenci naznačuje, že alternativní chirurgická technika, SILS, může zlepšit krátkodobé i dlouhodobé výsledky po minimálně invazivní resekci pravého tlustého střeva. Skutečná, prospektivní analýza srovnávající standardní péči (laparoskopická pravostranná hemikolektomie) a tuto „novou“ terapii (SILS) dosud nebyla publikována. Po stanovení optimální léčebné modality minimálně invazivního přístupu k nádorům pravého tlustého střeva budou výsledky sděleny na národních a mezinárodních setkáních. Zjištění budou předložena mezinárodnímu chirurgickému časopisu, aby byla zajištěna maximální komunikace výsledků, a budou zpřístupněny národním a mezinárodním akademickým společnostem, aby bylo možné vytvořit směrnice o nejlepší praxi pro chirurgickou léčbu rakoviny pravého tlustého střeva.

Objektivní

Porovnat výsledky pacientů po standardní péči (laparoskopická pravostranná hemikolektomie) a alternativní, zavedené a uznávané terapii (pravá hemikolektomie SILS) pro léčbu nádorů pravého tračníku. Mezi konkrétní výzkumné otázky patří:

1. Která léčebná modalita přináší nejmenší perioperační morbiditu a mortalitu při chirurgické léčbě nádorů pravého tlustého střeva?
2. Ovlivňuje léčba dobu propuštění domů a návrat k činnostem každodenního života?
3. Jsou léčebné modality ekvivalentní, pokud jde o rozsah resekce (výtěžnost lymfatických uzlin, okraje resekce atd.)?

Strategie Bude provedena irská multicentrická mezinárodní studie s cílem porovnat dvě léčebné modality pro pacienty s rakovinou pravého tlustého střeva. Předoperační detaily, peroperační nálezy a pooperační průběh budou prospektivně nashromážděny operujícím chirurgem. Každý chirurg má předchozí zkušenosti s prováděním tohoto postupu a v současné době nabízí kolektomii SILS svým pacientům mimo prostředí klinické studie. Všichni pacienti budou sledováni a budou zaznamenány primární a sekundární koncové body.

Primární koncové body

1. Kvalitativní - výtěžnost lymfatických uzlin

   • Histopatologický stupeň vzorku
   • Míra konverze
   • 30denní úmrtnost
   • Přežití bez rakoviny

   Sekundární koncové body

2. Kvantitativní-operační doba

   • skóre bolesti (vizuální analogová stupnice)
   • spokojenost s kosmetikou
   • raná nemoc rana/respirační/urosepse, tromboembolická, kardiorespirační, anastomotický únik, intraabdominální absces a reoperace
   • Intravenózní narkotické/orální analgetické požadavky
   • Obnovení funkce střev/dieta
   • Doba propuštění domů
   • Návrat k normální činnosti

Design studie Studie bude mezinárodní multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie. Před realizací studie bude požadováno etické schválení.

Kritéria pro zařazení

1. Věk 18-85 let
2. Histologické potvrzení rakoviny pravého tlustého střeva
3. Informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

1. Neschopnost dát informovaný souhlas (např. demence)
2. Předchozí laparotomický řez ve střední čáře
3. T4 tumor diagnostikovaný na předoperačním zobrazení nebo během operace
4. Předchozí ozařování pánve
5. FAP/HNPCC
6. Karcinom tlustého střeva na pozadí ulcerózní kolitidy.
7. Neodkladná operace pro perforovaný/obstrukční karcinom pravého tlustého střeva

Nástin studie Všichni pacienti s histologicky potvrzenými nádory pravého tlustého střeva budou způsobilí pro studii. Bude vyžadován individuální souhlas pacienta. Každý pacient bude randomizován při předoperační návštěvě den před operací; každý pacient tak bude předem vědět, jaký zákrok podstupuje.

Pacientům by měla být před operací provedena počítačová tomografie břicha a pánve, aby se usnadnila terapeutická a operační strategie. Všem pacientům bude poskytnuta profylaxe proti hluboké žilní trombóze (sekvenční intermitentní pneumatická kompresní zařízení/kompresní punčochy a nízkomolekulární heparin).

Peroperačně bude podána jednorázová profylaktická dávka antibiotik; výběr antibiotika bude stanoven podle směrnic instituce. Operační postup bude v souladu se standardní praxí.

Při laparoskopické pravé hemikolektomii bude pneumoperitoneum založeno po zavedení 12mm umbilikálního portu. Budou vloženy dva nebo 3 další operační trokara (5 mm); počet a pozice závisí na uvážení operujících chirurgů. Pokud je k dokončení postupu nutné použít více než dva 5mm trokary, bude to zaznamenáno. Ligace cévního pediklu musí být provedena intrakorporálně pomocí endovaskulárního staplovacího zařízení, endoklipů nebo elektrotermálního koagulačního zařízení. Pokud jsou hlavní cévy podvázány extrakorporálně, když bylo mobilizované tlusté střevo vyjmuto pro resekci, bude postup pro účely této studie klasifikován jako „laparoskopicky asistovaný“ – tj. převeden na otevřený výkon. Střevní kontinuita bude obnovena mimotělně pomocí anastomózy end to end, end to side nebo side to side. Typ anastomózy bude na uvážení chirurgů (sešitá vs. ručně šitá) a bude zaznamenán.

Pacientům po SILS pravostranné hemikolektomii se dostane stejné perioperační péče jako pacientům podstupujícím konvenční laparoskopickou resekci. Přístupové zařízení SILS se zavádí 4–5 cm incizí (max. 6 cm incize), 2 cm nad a 1 cm pod pupkem. Přístupové zařízení využívá tři 5mm trokary usnadňující vstup do peritoneální dutiny. Volba přístupového zařízení bude na uvážení jednotlivých chirurgů. V případě potřeby dalších portů k dokončení minimálně invazivního postupu SILS bude zaznamenán počet dalších použitých trokarů. Orální tekutiny budou zahájeny večer po operaci a dieta bude zavedena následující ráno v závislosti na klinickém stavu. Močové katétry budou odstraněny 1. pooperační den a bude podporována chůze.

Sběr dat Sběr dat provede operující chirurg, určený člen chirurgického týmu (přítomný v době operace) nebo Dr. Martin, Co-PI ve studii, a zaznamenají se do elektronického formuláře a předloží on-line databáze (web iCore – Institut pro klinické výsledky ve výzkumu a vzdělávání). Každý pacient zařazený do studie dostane číslo studie a pod tímto číslem budou evidovány všechny údaje. Pacienti tak budou deidentifikováni. Jakékoli údaje, které by mohly potenciálně identifikovat pacienty, jako je D.O.B/datum operace, datum propuštění, budou vyloučeny. Bude zahrnovat demografické údaje pacienta (věk, pohlaví), stupeň a specifické komorbidity Americké společnosti anesteziologů (ASA), provedenou intervenci, provedenou operaci, počet použitých portů, techniku ​​podvázání cévního pediklu, typ anastomózy, opakovanou intervenci při indexovém příjmu (radiologickém nebo operačním) nemocniční nemocnost (infarkt myokardu, hluboká žilní trombóza, plicní embolie, infekce rány, absces vyžadující drenáž, urosepse, renální selhání nebo respirační insuficience), mortalita, analgetická potřeba, doba návratu k dietě, čas na propuštění domů. Další podrobnosti budou zaznamenány při pooperačních návštěvách, včetně počtu dní života po propuštění, reintervencí během 12 měsíců a spokojenosti pacienta. Každý pacient bude vyšetřen 3 a 12 měsíců po operaci. U pacientů ze zahraničí, kteří dávají přednost sledování na místě, provedeme telefonický rozhovor ve stanoveném časovém horizontu. Spokojenost pacientů bude zjišťována pomocí dotazníku Short Form (SF-36) ve 3. a 12. měsíci.

Velikost vzorku Hlavní krátkodobé cílové parametry studie jsou jak kvalitativní (výtěžnost lymfatických uzlin, stupeň vzorku), tak kvantitativní (operační doba, spokojenost s kosmetikou, obnovení normální stravy/funkce střev, délka hospitalizace). Hlavním dlouhodobým primárním cílem je přežití související s rakovinou. Pracovní hypotéza je, že v této proměnné nebudou mezi SILS a konvenční laparoskopickou pravostrannou hemikolektomií žádné významné rozdíly, ale že rozdíly v proměnných souvisejících s krátkodobým výsledkem (tj. nemocnost a délka pobytu v nemocnici) by upřednostňovaly SILS. Předpokládáme, že rozdíl v přežití souvisejícím s rakovinou menší než 15 % mezi léčbami ukazuje na ekvivalentní účinnost. Za předpokladu 70% 5letého přežití souvisejícího s rakovinou ve skupině s laparoskopickou kolektomií je zapotřebí minimálně 100 pacientů na skupinu, aby se prokázalo, že obě chirurgické techniky jsou ekvivalentní s hladinou α 0•20 a chybou β 0•05 . Neočekává se, že by nábor pacientů byl obtížný, protože dosavadní důkazy přesvědčují přinejmenším o rovnocenném výsledku a věříme, že většina pacientů by doufala, že bude zařazena do skupiny SILS, s potenciálně kratší hospitalizací, menší bolestí a zlepšenou kosmetikou. Z pohledu chirurga je SILS technicky proveditelný a představuje pouze mírnou modifikaci konvenčního laparoskopického výkonu.

Zařazení do nemocnice a přírůstek pacientů Do studie budou přijati všichni způsobilí pacienti (viz kritéria vyloučení), kteří se dostaví do zúčastněných nemocnic s nádory pravého tlustého střeva. . Každý pacient bude randomizován při předoperační návštěvě den před operací; každý pacient tak bude předem vědět, jaký zákrok podstupuje.

Pacientům bude poskytnuta příbalová informace pro pacienty a operující chirurg jim vysvětlí důsledky zařazení do studie. Bude vysvětleno, že neochota zúčastnit se studie nebude mít žádný negativní dopad na jejich léčbu. Pokud je pacient ochoten se studie zúčastnit, bude před převozem na operační sál získán ústní a písemný souhlas.

Randomizační rozvrhy budou v blocích, přičemž navrhované ošetření bude doručeno písemně v postupně očíslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálkách. Pokud je na předběžné statistické analýze prokazatelná nižší účinnost, bude studie předčasně zastavena, aby se předešlo poškození pacientů. Naším cílem je provést předběžnou analýzu shromážděných dat po 6. 12. 18. 24. měsíci, nebo když bylo do studie zařazeno 100/150/200 pacientů; co nastane dříve, vyvolá předběžnou analýzu. Každá nežádoucí příhoda bude zahrnuta do elektronického souboru každého pacienta ve studii. Údaje pak budou sděleny PI na každém místě účastnícím se studie. V případě, že jedna technika představuje pro pacienty větší riziko, vedoucí centrum v Dublinu v Irsku studii předčasně ukončí. Podobně v případě, že PI ve studii není spokojen s výsledky studie, může ze studie kdykoli odstoupit. Toto stažení bude oznámeno při zveřejnění údajů.

Statistická analýza Údaje budou vyhodnoceny podle principu záměrné léčby. Vzhledem k tomu, že rozsahem studie je nemetastazující karcinom tlustého střeva, pacienti, u kterých jsou metastázy detekovány během operace, nebudou zahrnuti do analýz dlouhodobých výsledků. Přežití se počítá od chirurgické resekce primárního nádoru po poslední návštěvu nebo smrt. Pokud jde o přežití související s rakovinou, pacienti, kteří zemřou z jiných příčin, budou v době smrti ze studie cenzurováni. Pravděpodobnostní křivky budou sestrojeny Kaplan-Meierovou metodou a porovnány s log-rank testem.

K určení vlivu výchozích charakteristik pacientů na přežití související s rakovinou a další proměnné použijeme modelování proporcionálních rizik s dopřednou selekcí. Chirurgický postup a jakákoli proměnná dosahující hodnoty p menší než 0•10 v jednorozměrné analýze pak podstoupí vícerozměrnou analýzu k identifikaci nezávislých prediktorů.

Kategoriální proměnné budou porovnány χ2 testem, v případě potřeby s Yatesovou korekcí. Spojité proměnné budou porovnávány Studentovým t testem nebo Mann-Whitney U testem v závislosti na jejich rozložení.

Všechny hodnoty p budou oboustranné s hodnotou p menší než 0•05, což znamená významný rozdíl. Všechny výpočty budou provedeny pomocí SPSS (verze 18.0 pro Windows).