La prova "SILVERMAN1" con incisione singola laparoscopica rispetto a resezione esistente (accesso minimo) per neoplasia (SILVERMAN 1)

La prova 'SILVERMAN' 1 singola incisione laparoscopica rispetto alla resezione esistente (accesso minimo) per la neoplasia: uno studio multi-istituzionale randomizzato controllato

Richiedente:

Professor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublino 4, Irlanda.

winterd@indigo.ie

Contesto Il cancro del colon è la terza causa più comune di mortalità per cancro nelle donne e negli uomini nel mondo sviluppato[1]. L'età avanzata, i polipi adenomatosi del colon-retto, la malattia infiammatoria intestinale, il basso apporto di fibre alimentari e la storia familiare di cancro del colon-retto predispongono tutti allo sviluppo del cancro del colon[2-4]. Alcune sindromi genetiche come il cancro del colon ereditario non poliposico (HNPCC), la poliposi adenomatosa familiare (FAP), la sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) e la poliposi giovanile hanno un rischio significativo di sviluppare il cancro del colon nel corso della vita[5-8]. Storicamente, la chirurgia a cielo aperto è stata il cardine del trattamento del cancro del colon localizzato e potenzialmente curabile. Lateralmente, la chirurgia minimamente invasiva o laparoscopica ha ampiamente soppiantato la chirurgia a cielo aperto nella gestione del cancro del colon[9,10,11]. I dati pubblicati hanno dimostrato che la resezione laparoscopica assistita ha esiti oncologici equivalenti in termini di sopravvivenza a lungo termine rispetto alla chirurgia a cielo aperto convenzionale. Allo stesso modo, l'evidenza di livello 1 dai principali studi randomizzati controllati in questo campo suggerisce che la resezione laparoscopica del colon conferisce vantaggi rispetto all'approccio aperto durante il periodo perioperatorio in termini di ridotto fabbisogno di narcotici parenterali e analgesici orali, ripristino precoce della funzione intestinale, deambulazione precoce, e degenza ospedaliera più breve. Ad oggi non rimane alcun consenso o linee guida accettate sulla gestione chirurgica del cancro del colon destro potenzialmente curabile. Le linee guida pubblicate dal NHS sulla gestione del cancro del colon-retto affermano semplicemente che i chirurghi che offrono ai loro pazienti resezioni laparoscopiche potenzialmente curative dovrebbero essere adeguatamente formati in tali tecniche specialistiche12. Attualmente, i chirurghi competenti in chirurgia ad accesso minimo preferiscono l'emicolectomia destra laparoscopica come tecnica di scelta per la resezione del colon destro. La continuità intestinale può essere ripristinata a livello intracorporeo o extracorporeo esteriorizzando il segmento mobilizzato dell'ileo/colon destro e trasverso.

L'avvento della "chirurgia laparoscopica a incisione singola" (SILS) ha ulteriormente avanzato l'approccio minimamente invasivo alla gestione delle patologie chirurgiche complesse. SILS, attualmente nelle fasi embrionali di sviluppo, utilizza una singola incisione per inserire un singolo dispositivo di accesso nella cavità addominale sotto visione diretta. Tipicamente, il dispositivo viene inserito nella linea mediana e utilizza un'incisione di 2-3 cm attorno all'ombelico, a sua volta un orifizio naturale embrionale.

I trocar ottici e operativi vengono inseriti attraverso il dispositivo di accesso e la procedura viene eseguita come una procedura laparoscopica convenzionale. Sono state pubblicate molte serie di casi brevi e rapporti che descrivono la fattibilità del SILS nell'esecuzione di procedure chirurgiche complesse per patologie sia benigne che maligne[13,14,15]. Procedure colorettali specializzate e complesse come la proctocolectomia con anastomosi ileale-anale (IPAA), la resezione ileocolica per la massa ileale terminale di Crohn e la resezione del colon per il cancro sono state eseguite con successo utilizzando la chirurgia laparoscopica a singola incisione[16,17,18,19]. Ad oggi, in letteratura sono state pubblicate diverse brevi serie di emicolectomia destra SILS[20,21]. Pertanto, più che una tecnica nuova o inedita, SILS è una derivazione della chirurgia laparoscopica, eseguita attraverso una singola incisione. Non ci sono prove in letteratura che la colectomia SILS conferisca svantaggi rispetto alla chirurgia laparoscopica convenzionale e, inoltre, non ci sono segnalazioni di SILS che mettono i pazienti ad aumentato rischio di complicanze. I benefici postulati della colectomia SILS rispetto alla colectomia laparoscopica convenzionale includono un numero ridotto di incisioni, una migliore estetica, meno dolore, un ritorno più rapido alle normali attività/lavoro e una degenza ospedaliera più breve. Finora, non è stato condotto alcuno studio clinico controllato randomizzato che confrontasse la SILS e l'emicolectomia destra laparoscopica standard per il cancro. Avendo precedentemente dimostrato i vantaggi della resezione laparoscopica rispetto alla resezione a cielo aperto nel trattamento del cancro del colon, riteniamo che sia giunto il momento di estrapolare ulteriormente questi dati confrontando l'emicolectomia destra laparoscopica con una nuova modalità di trattamento proposta, l'emicolectomia destra laparoscopica a singola incisione, nel formato di uno studio clinico controllato randomizzato multicentrico internazionale.

Trasferimento/implementazione delle conoscenze Le prove attuali riguardanti l'approccio chirurgico ottimale al cancro del colon destro potenzialmente curabile si basano su numerosi studi clinici controllati randomizzati ben progettati. Attualmente, l'opinione basata sull'eminenza suggerisce che una tecnica chirurgica alternativa, SILS, può migliorare i risultati a breve e lungo termine dopo la resezione del colon destro minimamente invasiva. Una vera analisi prospettica che confronti lo standard di cura (emicolectomia destra laparoscopica) e questa "nuova" terapia (SILS) deve ancora essere pubblicata. Avendo stabilito la modalità di trattamento ottimale l'approccio minimamente invasivo ai tumori del colon destro i risultati saranno comunicati a convegni nazionali e internazionali. I risultati saranno presentati a una rivista chirurgica internazionale per garantire la massima comunicazione dei risultati e saranno messi a disposizione delle società accademiche nazionali e internazionali per consentire la definizione di linee guida di best practice per la gestione chirurgica del cancro del colon destro.

Obbiettivo

Confrontare l'esito del paziente seguendo lo standard di cura (emicolectomia destra laparoscopica) e una terapia alternativa, consolidata e riconosciuta (emicolectomia destra SILS) per il trattamento dei tumori del colon destro. Le domande di ricerca specifiche includono:

1. Quale modalità di trattamento conferisce meno morbilità e mortalità perioperatoria nella gestione chirurgica dei tumori del colon destro?
2. Il trattamento influenza il tempo necessario per dimettersi a casa e tornare alle attività della vita quotidiana?
3. Le modalità di trattamento sono equivalenti in termini di estensione della resezione (rendimento linfonodale, margini di resezione ecc.)?

Strategia Verrà eseguito uno studio internazionale multicentrico con sede in Irlanda con l'obiettivo di confrontare due modalità di trattamento per i pazienti che presentano un cancro del colon destro. I dettagli preoperatori, i risultati intraoperatori e il decorso postoperatorio saranno accumulati in modo prospettico dal chirurgo operante. Ogni chirurgo ha una precedente esperienza nell'esecuzione di questa procedura e attualmente offre la colectomia SILS ai propri pazienti al di fuori di un contesto di sperimentazione clinica. Tutti i pazienti saranno seguiti e verranno registrati gli endpoint primari e secondari.

Endpoint primari

1. Qualitativo - Rendimento linfonodale

   • Grado istopatologico del campione
   • Tasso di conversione
   • Mortalità a 30 giorni
   • Sopravvivenza libera dal cancro

   Endpoint secondari

2. Tempo quantitativo-operatorio

   • punteggi del dolore (scala analogica visiva)
   • soddisfazione estetica
   • morbilità precoceferita/respiratoria/urosepsi, tromboembolica, cardiorespiratoria, perdita anastomotica, ascesso intra-addominale e reintervento
   • Narcotico per via endovenosa/ analgesici orali
   • Ripresa della funzione intestinale/dieta
   • Durata per dimettere a casa
   • Ritorno alla normale attività

Disegno dello studio Lo studio sarà uno studio controllato randomizzato multicentrico internazionale. L'approvazione etica sarà richiesta prima dell'implementazione dello studio.

Criterio di inclusione

1. Età 18-85 anni
2. Conferma istologica di cancro del colon destro
3. Consenso informato

Criteri di esclusione

1. Incapacità di fornire il consenso informato (ad es. demenza)
2. Precedente incisione laparotomica sulla linea mediana
3. Tumore T4 diagnosticato all'imaging preoperatorio o intraoperatorio
4. Precedente irradiazione pelvica
5. FAP/HNPCC
6. Carcinoma del colon su uno sfondo di colite ulcerosa.
7. Chirurgia d'urgenza per carcinoma del colon destro perforato/ostruttivo

Profilo dello studio Tutti i pazienti con tumori del colon destro confermati istologicamente saranno eleggibili per lo studio. Sarà richiesto il consenso individuale del paziente. Ogni paziente verrà randomizzato alla visita preoperatoria il giorno prima dell'intervento; così ogni paziente saprà in anticipo a quale procedura si sta sottoponendo.

I pazienti devono essere stadiati prima dell'intervento con la tomografia computerizzata dell'addome e del bacino per facilitare la strategia terapeutica e operativa. A tutti i pazienti verrà somministrata la profilassi contro la trombosi venosa profonda (dispositivi di compressione pneumatica intermittente sequenziale/calze compressive ed eparina a basso peso molecolare).

Verrà somministrata una singola dose profilattica di antibiotici perioperatoriamente; la scelta dell'antibiotico sarà determinata secondo le linee guida istituzionali. La procedura operativa sarà secondo la pratica standard.

All'emicolectomia destra laparoscopica, verrà stabilito il pneumoperitoneo dopo l'inserimento di una porta ombelicale di 12 mm. Verranno inseriti due o 3 ulteriori trocar operatori (5mm); il numero e la posizione saranno a discrezione dei chirurghi operatori. Quando è necessario utilizzare più di due trocar da 5 mm per completare la procedura, questo verrà registrato. La legatura del peduncolo vascolare deve essere eseguita per via intracorporea utilizzando un dispositivo di sutura endovascolare, endoclip o un dispositivo di coagulazione elettrotermico. Se i vasi principali sono legati extracorporeamente quando il colon mobilizzato è stato esteriorizzato per la resezione, la procedura sarà classificata come "laparoscopica assistita" - cioè convertita in una procedura aperta - ai fini di questo studio. La continuità intestinale verrà ripristinata extracorporeamente mediante anastomosi end-to-end, end-to-side o side-to-side. Il tipo di anastomosi sarà a discrezione dei chirurghi (graffata o cucita a mano) e verrà registrata.

I pazienti sottoposti a emicolectomia destra SILS riceveranno le stesse cure perioperatorie di quelli sottoposti a resezione laparoscopica convenzionale. Il dispositivo di accesso SILS viene inserito attraverso un'incisione di 4-5 cm (incisione max 6 cm), 2 cm sopra e 1 cm sotto l'ombelico. Il dispositivo di accesso utilizza tre trocar da 5 mm che facilitano l'ingresso nella cavità peritoneale. La scelta del dispositivo di accesso sarà a discrezione dei singoli chirurghi. Nel caso in cui siano necessarie porte aggiuntive per completare una procedura minimamente invasiva SILS, verrà registrato il numero di trocar aggiuntivi utilizzati. I fluidi orali verranno iniziati la sera dell'intervento e la dieta verrà introdotta la mattina seguente, a seconda dello stato clinico. I cateteri urinari verranno rimossi il giorno 1 postoperatorio e la deambulazione sarà incoraggiata.

Raccolta dei dati La raccolta dei dati sarà eseguita dal chirurgo operante, da un membro designato dell'équipe chirurgica (presente al momento dell'operazione) o dal Dr. Martin, Co-PI dello studio, e registrata su un pro-forma elettronico e presentata a un database on-line (sito web iCore - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Ad ogni paziente arruolato nello studio verrà assegnato un numero di studio e tutti i dati saranno registrati con questo numero. I pazienti saranno quindi deidentificati. Verranno esclusi tutti i dati che potrebbero potenzialmente identificare i pazienti come Data di nascita/data dell'intervento chirurgico, data di dimissione. Comprenderà i dati demografici del paziente (età, sesso), il grado dell'American Society of Anaesthesiologists (ASA) e le comorbilità specifiche, l'intervento eseguito, l'operazione eseguita, il numero di porte utilizzate, la tecnica per la legatura del peduncolo vascolare, il tipo di anastomosi, il reintervento durante il ricovero indice (radiologico o operatorio) morbilità intraospedaliera (infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infezione della ferita, ascesso che richiede drenaggio, urosepsi, insufficienza renale o insufficienza respiratoria), mortalità, fabbisogno di analgesici, tempo per tornare alla dieta, tempo di dimettersi a casa. Ulteriori dettagli saranno registrati durante le visite postoperatorie, incluso il numero di giorni vivi dopo la dimissione, i reinterventi entro 12 mesi e la soddisfazione del paziente. Ogni paziente sarà visto a 3 e 12 mesi dopo l'intervento. Per quei pazienti provenienti da fuori dallo stato che preferiscono essere seguiti a livello locale, eseguiremo un colloquio telefonico nelle tempistiche indicate. La soddisfazione del paziente sarà determinata utilizzando il questionario Short Form (SF-36) a 3 e 12 mesi.

Dimensione del campione I principali endpoint a breve termine dello studio sono sia qualitativi (rendimento linfonodale, grado del campione) che quantitativi (tempo operatorio, soddisfazione estetica, ripresa della normale dieta/funzione intestinale, durata della degenza ospedaliera). La sopravvivenza correlata al cancro è il principale endpoint primario a lungo termine. L'ipotesi di lavoro è che non ci saranno differenze significative in questa variabile tra SILS ed emicolectomia destra laparoscopica convenzionale, ma che differenze nelle variabili relative all'esito a breve termine (es. morbilità e durata della degenza ospedaliera) favorirebbero SILS. Partiamo dal presupposto che una differenza nella sopravvivenza correlata al cancro inferiore al 15% tra i trattamenti indica un'efficacia equivalente. Supponendo una sopravvivenza correlata al cancro del 70% a 5 anni nel gruppo colectomia laparoscopica, è necessario un minimo di 100 pazienti per gruppo per dimostrare che entrambe le tecniche chirurgiche sono equivalenti con un livello α di 0•20 e un errore β di 0•05 . Non si prevede che il reclutamento dei pazienti sia difficile perché le prove fino ad oggi sono convincenti di un risultato almeno equivalente e crediamo che la maggior parte dei pazienti spererebbe di essere assegnata al gruppo SILS, con degenza ospedaliera potenzialmente più breve, meno dolore e migliore estetica. Dal punto di vista del chirurgo, SILS è tecnicamente fattibile e rappresenta solo una piccola modifica della procedura laparoscopica convenzionale.

Inclusione ospedaliera e reclutamento dei pazienti Tutti i pazienti idonei (vedere i criteri di esclusione) che si presenteranno negli ospedali partecipanti con tumori del colon destro saranno reclutati per lo studio. . Ogni paziente verrà randomizzato alla visita preoperatoria il giorno prima dell'intervento; così ogni paziente saprà in anticipo a quale procedura si sta sottoponendo.

Ai pazienti verrà fornito un opuscolo informativo per il paziente e il chirurgo operativo spiegherà loro le implicazioni dell'inclusione nello studio. Verrà spiegato che la mancata partecipazione alla sperimentazione non avrà alcun impatto negativo sul loro trattamento. Se il paziente è disposto a partecipare alla sperimentazione, sarà ottenuto il consenso verbale e scritto prima del trasferimento in sala operatoria.

I programmi di randomizzazione saranno in blocchi, con il trattamento proposto consegnato per iscritto in buste numerate in sequenza, opache e sigillate. Se l'inferiorità dell'efficacia è dimostrata dall'analisi statistica preliminare, lo studio verrà interrotto prematuramente per evitare danni ai pazienti. Ci proponiamo di eseguire un'analisi preliminare dei dati aggregati a 6/12/18/24 mesi o quando 100/150/200 pazienti sono stati inseriti nello studio; quello che viene prima richiederà un'analisi preliminare. Ogni evento avverso sarà incluso nel file elettronico di ogni paziente nello studio. I dati saranno quindi comunicati con il PI in ogni sito che partecipa allo studio. Nel caso in cui una tecnica presenti un rischio maggiore per i pazienti, il centro principale di Dublino, in Irlanda, terminerà lo studio prematuramente. Allo stesso modo, nel caso in cui un investigatore privato nello studio non sia soddisfatto dei risultati dello studio, è libero di ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento. Tale recesso sarà segnalato nella pubblicazione dei dati.

Analisi statistica I dati saranno valutati secondo il principio dell'intenzione di trattare. Poiché lo scopo dello studio è il carcinoma del colon non metastatico, i pazienti in cui vengono rilevate metastasi intraoperatorie non saranno inclusi nelle analisi dell'esito a lungo termine. La sopravvivenza è calcolata dalla resezione chirurgica del tumore primitivo fino all'ultima visita o al decesso. Per la sopravvivenza correlata al cancro, i pazienti che muoiono per altre cause saranno censurati dallo studio al momento della morte. Le curve di probabilità saranno costruite con il metodo di Kaplan-Meier e confrontate con il log-rank test.

Useremo modelli di rischio proporzionale con selezione diretta per determinare l'influenza delle caratteristiche basali dei pazienti sulla sopravvivenza correlata al cancro e su altre variabili. La procedura chirurgica e qualsiasi variabile che raggiunga un valore p inferiore a 0•10 nell'analisi univariata sarà quindi sottoposta ad analisi multivariata per identificare predittori indipendenti.

Le variabili categoriche saranno confrontate con il test χ2, con la correzione di Yates quando necessario. Le variabili continue saranno confrontate con il test t di Student o con il test U di Mann-Whitney, a seconda della loro distribuzione.

Tutti i valori p saranno bilaterali con un valore p inferiore a 0•05 che indica una differenza significativa. Tutti i calcoli verranno eseguiti con SPSS (versione 18.0 per Windows).