Próba „SILVERMAN1” Pojedyncze nacięcie laparoskopowe w porównaniu z istniejącą resekcją (minimalny dostęp) z powodu nowotworu (SILVERMAN 1)

Próba „SILVERMAN” 1 Pojedyncze nacięcie laparoskopowe w porównaniu z istniejącą resekcją (minimalny dostęp) w przypadku nowotworu — wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie

Petent:

Profesor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irlandia.

winterd@indigo.ie

Tło Rak okrężnicy jest trzecią najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka u kobiet i mężczyzn w krajach rozwiniętych[1]. Podeszły wiek, gruczolakowate polipy jelita grubego, nieswoiste zapalenia jelit, niskie spożycie błonnika pokarmowego oraz występowanie raka jelita grubego w rodzinie predysponują do rozwoju raka jelita grubego[2-4]. Niektóre zespoły genetyczne, takie jak dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC), rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP), zespół Peutza-Jeghersa (PJS) i polipowatość młodzieńcza, wiążą się ze znacznym ryzykiem zachorowania na raka okrężnicy w ciągu całego życia [5-8]. W przeszłości operacja otwarta była podstawą leczenia zlokalizowanego, potencjalnie uleczalnego raka okrężnicy. Później chirurgia minimalnie inwazyjna lub laparoskopowa w dużej mierze wyparła operację otwartą w leczeniu raka okrężnicy [9,10,11]. Opublikowane dane wykazały, że resekcja wspomagana laparoskopowo ma równoważne wyniki onkologiczne pod względem długoterminowego przeżycia w porównaniu z konwencjonalną operacją otwartą. Podobnie, dowody poziomu 1 z głównych randomizowanych badań kontrolowanych w tej dziedzinie sugerują, że laparoskopowa resekcja okrężnicy ma przewagę nad podejściem otwartym w okresie okołooperacyjnym pod względem zmniejszonego zapotrzebowania na pozajelitowe leki narkotyczne i doustne leki przeciwbólowe, wcześniejsze przywrócenie czynności jelit, wcześniejsze chodzenie, i krótszy pobyt w szpitalu. Do chwili obecnej nie ma konsensusu ani przyjętych wytycznych dotyczących leczenia chirurgicznego potencjalnie uleczalnego raka prawej okrężnicy. Opublikowane przez NHS wytyczne dotyczące postępowania w raku jelita grubego stwierdzają po prostu, że chirurdzy oferujący swoim pacjentom potencjalnie lecznicze resekcje laparoskopowe powinni być odpowiednio przeszkoleni w zakresie takich specjalistycznych technik12. Obecnie chirurdzy kompetentni w chirurgii z minimalnym dostępem preferują laparoskopową hemikolektomię prawostronną jako technikę z wyboru w resekcji prawej okrężnicy. Ciągłość jelitowa może być przywrócona wewnątrz ciała lub poza ciałem przez eksterioryzację zmobilizowanego odcinka jelita krętego/prawego i poprzecznicy.

Pojawienie się „chirurgii laparoskopowej z jednym nacięciem” (SILS) jeszcze bardziej rozwinęło minimalnie inwazyjne podejście do leczenia złożonych chorób chirurgicznych. SILS, obecnie na embrionalnym etapie rozwoju, wykorzystuje pojedyncze nacięcie do wprowadzenia pojedynczego urządzenia dostępowego do jamy brzusznej pod bezpośrednim widzeniem. Zazwyczaj urządzenie jest wprowadzane w linii środkowej i wykorzystuje 2-3 cm nacięcie wokół pępka, który sam w sobie jest embrionalnym naturalnym otworem.

Trokary optyczne i operacyjne wprowadza się przez urządzenie dostępowe, a zabieg przeprowadza się jak konwencjonalną procedurę laparoskopową. Opublikowano wiele krótkich serii przypadków i doniesień opisujących wykonalność SILS w wykonywaniu złożonych zabiegów chirurgicznych zarówno w chorobach łagodnych, jak i złośliwych [13,14,15]. Specjalistyczne, złożone procedury w jelicie grubym, takie jak proktokolektomia z zespoleniem torebki jelita krętego z odbytem (IPAA), resekcja jelita krętego z powodu guza Crohna w końcowym odcinku jelita krętego oraz resekcja okrężnicy z powodu raka, zostały z powodzeniem przeprowadzone przy użyciu chirurgii laparoskopowej z jednym nacięciem [16,17,18,19]. Do tej pory w literaturze opublikowano kilka krótkich serii prawostronnej hemikolektomii SILS [20,21]. Zatem SILS, zamiast nowej lub nowej techniki, jest pochodną chirurgii laparoskopowej, wykonywanej przez pojedyncze nacięcie. W literaturze nie ma dowodów na to, że kolektomia SILS ma jakiekolwiek wady w porównaniu z konwencjonalną chirurgią laparoskopową, a dtae nie ma doniesień, że SILS naraża pacjentów na zwiększone ryzyko powikłań. Postulowane korzyści kolektomii SILS w porównaniu z konwencjonalną kolektomią laparoskopową obejmują zmniejszenie liczby nacięć, poprawę kosmetyki, zmniejszenie bólu, szybszy powrót do normalnej aktywności/pracy oraz krótszy pobyt w szpitalu. Do tej pory nie przeprowadzono randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego porównującego SILS i standardową laparoskopową prawostronną hemikolektomię z powodu raka. Po wcześniejszym wykazaniu korzyści resekcji laparoskopowej w porównaniu z resekcją otwartą w leczeniu raka okrężnicy, uważamy, że nadszedł czas na dalszą ekstrapolację tych danych poprzez porównanie laparoskopowej prawostronnej hemikolektomii z proponowaną nową metodą leczenia, laparoskopową prawostronną hemikolektomią z jednym nacięciem, w formacie wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne.

Transfer wiedzy/wdrażanie Aktualne dowody dotyczące optymalnego podejścia chirurgicznego do potencjalnie uleczalnego raka prawej okrężnicy opierają się na licznych, dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych z randomizacją. Obecnie opinia oparta na eminencjach sugeruje, że alternatywna technika chirurgiczna, SILS, może poprawić krótko- i długoterminowe wyniki po małoinwazyjnej resekcji prawej okrężnicy. Prawdziwa, prospektywna analiza porównująca standard postępowania (laparoskopowa hemikolektomia prawostronna) z tą „nową” terapią (SILS) nie została jeszcze opublikowana. Po ustaleniu optymalnej metody leczenia, małoinwazyjnego podejścia do guzów prawej okrężnicy, wyniki zostaną ogłoszone na krajowych i międzynarodowych spotkaniach. Wyniki zostaną przesłane do międzynarodowego czasopisma chirurgicznego, aby zapewnić maksymalną komunikację wyników i zostaną udostępnione krajowym i międzynarodowym towarzystwom akademickim, aby umożliwić ustanowienie wytycznych dotyczących najlepszych praktyk w leczeniu chirurgicznym raka prawej okrężnicy.

Cel

Porównanie wyników leczenia pacjentów po standardowym leczeniu (laparoskopowa hemikolektomia prawostronna) i alternatywnej, uznanej terapii (prawa hemikolektomia SILS) w leczeniu guzów prawej okrężnicy. Konkretne pytania badawcze obejmują:

1. Która metoda leczenia zapewnia najmniejszą chorobowość i śmiertelność okołooperacyjną w chirurgicznym leczeniu guzów prawej okrężnicy?
2. Czy leczenie ma wpływ na długość czasu wypisu do domu i powrotu do codziennych czynności?
3. Czy metody leczenia są równoważne pod względem zakresu resekcji (wydajność węzłów chłonnych, marginesy resekcji itp.)?

Strategia Irlandzkie, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie zostanie przeprowadzone w celu porównania dwóch metod leczenia pacjentów z rakiem prawej okrężnicy. Szczegóły przedoperacyjne, ustalenia śródoperacyjne i przebieg pooperacyjny zostaną prospektywnie zebrane przez chirurga operującego. Każdy chirurg ma wcześniejsze doświadczenie w wykonywaniu tej procedury i obecnie oferuje swoim pacjentom kolektomię SILS poza warunkami badań klinicznych. Wszyscy pacjenci będą obserwowani, a pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostaną zarejestrowane.

Podstawowe punkty końcowe

1. Jakościowo - Wydajność węzłów chłonnych

   • Stopień histopatologiczny próbki
   • Współczynnik konwersji
   • 30-dniowa śmiertelność
   • Przeżycie bez raka

   drugorzędowe punkty końcowe

2. Czas ilościowo-operacyjny

   • oceny bólu (wizualna skala analogowa)
   • satysfakcja kosmetyczna
   • wczesne zachorowanierana/układ oddechowy/urosepsa, choroba zakrzepowo-zatorowa, układ sercowo-oddechowy, nieszczelność zespolenia, ropień wewnątrzbrzuszny i reoperacja
   • Dożylne środki narkotyczne/doustne środki przeciwbólowe
   • Wznowienie funkcji jelit/diety
   • Czas do wypisu do domu
   • Wróć do normalnej aktywności

Projekt badania Badanie będzie międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem. Przed wdrożeniem badania zostanie uzyskana zgoda etyczna.

Kryteria przyjęcia

1. Wiek 18-85 lat
2. Histologiczne potwierdzenie raka prawej okrężnicy
3. Świadoma zgoda

Kryteria wyłączenia

1. Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody (np. demencja)
2. Poprzednie nacięcie laparotomii w linii środkowej
3. Guz T4 rozpoznany w badaniu obrazowym przedoperacyjnym lub śródoperacyjnie
4. Poprzednie napromienianie miednicy
5. FAP/HNPCC
6. Rak jelita grubego na tle wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
7. Pilna operacja perforowanego/niedrożnego raka okrężnicy prawej

Zarys badania Wszyscy chorzy z histologicznie potwierdzonym guzem prawej okrężnicy będą kwalifikowani do badania. Indywidualna zgoda pacjenta będzie wymagana. Każdy pacjent zostanie przydzielony losowo podczas wizyty przedoperacyjnej w dniu poprzedzającym operację; dzięki temu każdy pacjent z góry będzie wiedział, jakiemu zabiegowi się poddaje.

Pacjentów należy przygotować przed operacją za pomocą tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy, aby ułatwić strategię terapeutyczną i operacyjną. Wszyscy pacjenci otrzymają profilaktykę zakrzepicy żył głębokich (sekwencyjne przerywane pneumatyczne urządzenia uciskowe/pończochy uciskowe i heparyna drobnocząsteczkowa).

Pojedyncza, profilaktyczna dawka antybiotyków zostanie podana w okresie okołooperacyjnym; wybór antybiotyku zostanie określony zgodnie z wytycznymi instytucji. Procedura operacyjna będzie zgodna ze standardową praktyką.

Podczas laparoskopowej prawostronnej hemikolektomii odma otrzewnowa zostanie założona po wprowadzeniu 12 mm portu pępowinowego. Zostaną wprowadzone dwa lub 3 kolejne trokary operacyjne (5 mm); liczba i pozycja będą leżały w gestii operującego chirurga. Jeżeli do wykonania zabiegu konieczne będzie użycie więcej niż dwóch trokarów 5 mm, zostanie to odnotowane. Podwiązanie szypuły naczyniowej należy wykonać wewnątrzustrojowo za pomocą wewnątrznaczyniowego urządzenia do zszywania, endoklipsów lub elektrotermicznego urządzenia do koagulacji. Jeśli główne naczynia są podwiązywane pozaustrojowo, gdy uruchomiona okrężnica została wysunięta na zewnątrz w celu resekcji, procedura zostanie sklasyfikowana jako „wspomagana laparoskopowo” – tj. przekształcona w procedurę otwartą – dla celów tego badania. Ciągłość jelit zostanie przywrócona pozaustrojowo za pomocą zespolenia koniec do końca, koniec do boku lub bok do boku. Rodzaj zespolenia będzie zależał od decyzji chirurga (zszywane vs. zszywane ręcznie) i zostanie odnotowany.

Pacjenci po prawej hemikolektomii metodą SILS otrzymają taką samą opiekę okołooperacyjną jak pacjenci poddawani konwencjonalnej resekcji laparoskopowej. Urządzenie dostępowe SILS wprowadza się przez nacięcie 4-5 cm (maksymalnie 6 cm nacięcie), 2 cm powyżej i 1 cm poniżej pępka. Urządzenie dostępowe wykorzystuje trzy 5mm trokary ułatwiające wejście do jamy otrzewnej. Wybór urządzenia dostępowego będzie leżał w gestii poszczególnych chirurgów. W przypadku konieczności wykonania dodatkowych portów w celu przeprowadzenia małoinwazyjnej procedury SILS, zostanie zarejestrowana liczba dodatkowych użytych trokarów. Podawanie płynów doustnych rozpocznie się wieczorem w dniu operacji, a dieta zostanie wprowadzona następnego dnia rano, w zależności od stanu klinicznego. Cewniki moczowe zostaną usunięte pierwszego dnia po operacji i zachęcone do poruszania się.

Gromadzenie danych Gromadzenie danych zostanie przeprowadzone przez chirurga operującego, wyznaczonego członka zespołu chirurgicznego (obecnego w czasie operacji) lub dr Martina, współwłaściciela badania, a następnie zapisane na elektronicznym pro-forma i przesłane do baza danych on-line (strona internetowa iCore – Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Każdy pacjent włączony do badania otrzyma numer badania i pod tym numerem będą rejestrowane wszystkie dane. W ten sposób pacjenci zostaną zdeidentyfikowani. Wszelkie dane, które mogłyby potencjalnie identyfikować pacjentów, takie jak data urodzenia/data operacji, data wypisu, zostaną wykluczone. Będzie zawierać dane demograficzne pacjenta (wiek, płeć), stopień zaawansowania Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA) i określone choroby współistniejące, wykonaną interwencję, wykonaną operację, liczbę zastosowanych portów, technikę podwiązania nasady naczyniowej, rodzaj zespolenia, ponowną interwencję podczas przyjęcia indeksowego (radiologicznego lub operacyjnego) chorobowość wewnątrzszpitalna (zawał mięśnia sercowego, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakażenie rany, ropień wymagający drenażu, urosepsa, niewydolność nerek lub niewydolność oddechowa), śmiertelność, zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe, czas powrotu do diety, czas na wypis do domu. Dalsze szczegóły będą rejestrowane podczas wizyt pooperacyjnych, w tym liczba dni życia po wypisaniu ze szpitala, ponowne interwencje w ciągu 12 miesięcy i zadowolenie pacjenta. Każdy pacjent będzie obserwowany po 3 i 12 miesiącach po operacji. W przypadku pacjentów spoza stanu, którzy wolą być obserwowani lokalnie, przeprowadzimy rozmowę telefoniczną w określonych ramach czasowych. Zadowolenie pacjentów zostanie określone za pomocą krótkiego kwestionariusza (SF-36) po 3 i 12 miesiącach.

Wielkość próby Główne krótkoterminowe punkty końcowe badania są zarówno jakościowe (wydajność węzłów chłonnych, stopień pobranych próbek), jak i ilościowe (czas operacji, satysfakcja z zabiegów kosmetycznych, powrót do normalnej diety/funkcji jelit, długość pobytu w szpitalu). Głównym długoterminowym pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie związane z chorobą nowotworową. Hipotezą roboczą jest to, że nie będzie znaczących różnic w tej zmiennej między SILS a konwencjonalną laparoskopową prawostronną hemikolektomią, ale różnice w zmiennych związane z wynikiem krótkoterminowym (tj. zachorowalność i czas pobytu w szpitalu) sprzyjałyby SILS. Zakładamy, że różnica przeżycia związanego z rakiem mniejsza niż 15% między terapiami wskazuje na równoważną skuteczność. Zakładając 70% 5-letnie przeżycie związane z rakiem w grupie laparoskopowej kolektomii, wymagane jest minimum 100 pacjentów na grupę, aby wykazać, że obie techniki chirurgiczne są równoważne z poziomem α 0•20 i błędem β 0•05 . Oczekuje się, że rekrutacja pacjentów nie będzie trudna, ponieważ dotychczasowe dowody przekonują o co najmniej równoważnym wyniku i wierzymy, że większość pacjentów liczyłaby na przypisanie do grupy SILS, z potencjalnie krótszym pobytem w szpitalu, mniejszym bólem i lepszą kosmetyką. Z punktu widzenia chirurga SILS jest technicznie wykonalny i stanowi jedynie niewielką modyfikację konwencjonalnej procedury laparoskopowej.

Włączenie do szpitala i gromadzenie pacjentów Wszyscy kwalifikujący się pacjenci (patrz kryteria wykluczenia) zgłaszający się do uczestniczących szpitali z guzami prawej okrężnicy zostaną zrekrutowani do badania. . Każdy pacjent zostanie przydzielony losowo podczas wizyty przedoperacyjnej w dniu poprzedzającym operację; dzięki temu każdy pacjent z góry będzie wiedział, jakiemu zabiegowi się poddaje.

Pacjenci otrzymają ulotkę informacyjną dla pacjenta, a implikacje włączenia do badania zostaną im wyjaśnione przez chirurga operującego. Zostanie wyjaśnione, że brak chęci udziału w badaniu nie będzie miał negatywnego wpływu na ich leczenie. Jeśli pacjent wyrazi chęć udziału w badaniu, przed przekazaniem na blok operacyjny uzyskana zostanie ustna i pisemna zgoda.

Harmonogramy randomizacji będą podzielone na bloki, z proponowanym leczeniem dostarczonym na piśmie w kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopertach. Jeśli na podstawie wstępnej analizy statystycznej można wykazać niższą skuteczność, badanie zostanie przerwane przedwcześnie, aby zapobiec szkodom dla pacjentów. Naszym celem jest przeprowadzenie wstępnej analizy zbiorczych danych po 6/12/18/24 miesiącach lub po włączeniu do badania 100/150/200 pacjentów; w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, poprosi o wstępną analizę. Każde zdarzenie niepożądane zostanie uwzględnione w pliku elektronicznym każdego pacjenta biorącego udział w badaniu. Dane zostaną następnie przesłane do PI w każdym ośrodku uczestniczącym w badaniu. W przypadku, gdy jedna technika stwarza większe ryzyko dla pacjentów, wiodący ośrodek w Dublinie w Irlandii zakończy badanie przedwcześnie. Podobnie, jeśli PI biorący udział w badaniu jest niezadowolony z wyników badania, może wycofać się z badania w dowolnym momencie. Wycofanie to zostanie zgłoszone w publikacji danych.

Analiza statystyczna Dane będą oceniane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Ponieważ zakresem badania jest rak okrężnicy bez przerzutów, pacjenci, u których śródoperacyjnie wykryto przerzuty, nie będą uwzględniani w analizach wyników odległych. Przeżycie liczone jest od chirurgicznej resekcji guza pierwotnego do ostatniej wizyty lub zgonu. W przypadku przeżycia związanego z rakiem pacjenci, którzy zmarli z innych przyczyn, zostaną wykluczeni z badania w chwili śmierci. Krzywe prawdopodobieństwa zostaną skonstruowane metodą Kaplana-Meiera i porównane z testem log-rank.

Zastosujemy modelowanie proporcjonalnego hazardu z selekcją do przodu, aby określić wpływ wyjściowych cech pacjentów na przeżycie związane z rakiem i inne zmienne. Procedura chirurgiczna i każda zmienna osiągająca wartość p mniejszą niż 0•10 w analizie jednoczynnikowej zostanie następnie poddana analizie wielowymiarowej w celu zidentyfikowania niezależnych predyktorów.

Zmienne kategoryczne będą porównywane testem χ2, z poprawką Yatesa, jeśli to konieczne. Zmienne ciągłe będą porównywane testem t Studenta lub testem U Manna-Whitneya, w zależności od ich rozkładu.

Wszystkie wartości p będą dwustronne z wartością p mniejszą niż 0•05, co wskazuje na istotną różnicę. Wszystkie obliczenia zostaną wykonane za pomocą SPSS (wersja 18.0 dla Windows).