'SILVERMAN1'-forsøg med enkelt snit laparoskopisk versus eksisterende resektion (minimal adgang) for neoplasi (SILVERMAN 1)

'SILVERMAN' 1-forsøg med enkelt incision laparoskopisk versus eksisterende resektion (minimal adgang) for neoplasi - et multi-institutionelt randomiseret kontrolleret forsøg

Ansøger:

Professor Desmond C Winter, Institute for Clinical Outcomes Research and Education (iCORE), St. Vincent's University Hospital, Elm Park, Dublin 4, Irland.

winterd@indigo.ie

Baggrund Tyktarmskræft er den tredje hyppigste årsag til kræftdødelighed hos kvinder og mænd i den udviklede verden[1]. Høj alder, adenomatøse kolorektale polypper, inflammatorisk tarmsygdom, lavt indtag af kostfibre og familiehistorie med tyktarmskræft disponerer alle for udvikling af tyktarmskræft[2-4]. Visse genetiske syndromer, såsom arvelig non-polyposis coloncancer (HNPCC), familiær adenomatøs polypose (FAP), Peutz-Jeghers syndrom (PJS) og juvenil polypose har en betydelig livstidsrisiko for at udvikle tyktarmskræft[5-8]. Historisk har åben kirurgi været grundpillen i behandlingen af ​​lokaliseret, potentielt helbredelig tyktarmskræft. Lateralt har minimalt invasiv eller laparoskopisk kirurgi stort set fortrængt åben kirurgi i behandlingen af ​​tyktarmskræft[9,10,11]. Publicerede data har vist, at laparoskopisk assisteret resektion har tilsvarende onkologiske resultater med hensyn til langtidsoverlevelse sammenlignet med konventionel åben kirurgi. Tilsvarende tyder niveau 1-evidens fra de store randomiserede kontrollerede forsøg på dette felt på, at laparoskopisk tyktarmsresektion giver fordele i forhold til den åbne tilgang i den perioperative periode i form af reduceret behov for parenterale narkotika og orale analgetika, tidligere genoprettelse af tarmfunktionen, tidligere ambulation, og kortere hospitalsophold. Til dato er der stadig ingen konsensus eller accepterede retningslinjer for kirurgisk behandling af potentielt helbredelig højre coloncancer. NHS offentliggjorte retningslinjer for behandling af tyktarmskræft siger blot, at kirurger, der tilbyder deres patienter potentielt helbredende laparoskopiske resektioner, skal være passende uddannet i sådanne specialistteknikker12. I øjeblikket foretrækker kirurger, der er kompetente i minimal adgangskirurgi, laparoskopisk højre hemikolektomi som den foretrukne teknik til højre colonresektion. Intestinal kontinuitet kan genoprettes intrakorporalt eller ekstrakorporalt ved at eksteriørisere det mobiliserede segment af ileum/højre og tværgående colon.

Fremkomsten af ​​"single incision laparoscopic surgery" (SILS) har yderligere fremmet den minimalt invasive tilgang til behandling af komplekse kirurgiske sygdomme. SILS, der i øjeblikket er i de embryonale udviklingsstadier, bruger et enkelt snit til at indsætte en enkelt adgangsanordning i bughulen under direkte syn. Typisk indsættes enheden i midterlinjen og anvender et 2-3 cm snit rundt om navlen, der i sig selv er en naturlig embryonal åbning.

De optiske og operationelle trokarer indsættes gennem adgangsanordningen, og proceduren udføres som en konventionel laparoskopisk procedure. Mange korte case-serier og rapporter er blevet publiceret, der beskriver gennemførligheden af ​​SILS til at udføre komplekse kirurgiske procedurer for både benign og malign sygdom[13,14,15]. Specialiserede, komplekse kolorektale procedurer såsom proctocolectomy med ileal pouch-anal anastomosis (IPAA), ileocolic resektion for terminal ileal Crohns masse og colon resektion for cancer er blevet udført med succes ved hjælp af enkelt snit laparoskopisk kirurgi[16,17,18,19]. Til dato er flere korte serier af SILS højre hemikolektomi blevet publiceret i litteraturen[20,21]. Derfor er SILS snarere end en ny eller ny teknik en afledning af laparoskopisk kirurgi, udført gennem et enkelt snit. Der er ingen evidens i litteraturen for, at SILS-kolektomi medfører nogen ulemper i forhold til konventionel laparoskopisk kirurgi, og til dato er der ingen rapporter om SILS, der sætter patienter i øget risiko for komplikationer. Postulerede fordele ved SILS-kolektomi i forhold til konventionel laparoskopisk kolektomi omfatter reduceret antal snit, forbedret kosmese, mindre smerte, hurtigere tilbagevenden til normale aktiviteter/arbejde og kortere hospitalsophold. Hidtil har der ikke været nogen randomiseret kontrolleret klinisk undersøgelse, der sammenligner SILS og standard laparoskopisk højre hemikolektomi for cancer. Efter tidligere at have vist fordelene ved laparoskopisk resektion frem for åben resektion i behandlingen af ​​tyktarmskræft, føler vi, at tiden er moden til yderligere at ekstrapolere disse data ved at sammenligne laparoskopisk højre hemikolektomi med en foreslået ny behandlingsmodalitet, enkeltsnit laparoskopisk højre hemikolektomi, i formatet et multicenter, internationalt randomiseret kontrolleret klinisk forsøg.

Videnoverførsel/implementering Aktuel evidens vedrørende den optimale kirurgiske tilgang til potentielt helbredelig højre coloncancer er baseret på talrige, veldesignede randomiserede kontrollerede kliniske forsøg. I øjeblikket antyder eminence baseret mening, at en alternativ kirurgisk teknik, SILS, kan forbedre kort- og langsigtede resultater efter minimalt invasiv højre colon resektion. En sand, prospektiv analyse, der sammenligner standardbehandling (laparoskopisk højre hemikolektomi) og denne "nye" terapi (SILS) er endnu ikke offentliggjort. Efter at have etableret den optimale behandlingsmodalitet, den minimalt invasive tilgang til højre colon tumorer, vil resultaterne blive kommunikeret på nationale og internationale møder. Resultaterne vil blive indsendt til et internationalt kirurgisk tidsskrift for at sikre maksimal kommunikation af resultater og vil blive gjort tilgængelige for nationale og internationale akademiske selskaber for at muliggøre etablering af retningslinjer for bedste praksis for kirurgisk behandling af højre coloncancer.

Objektiv

At sammenligne patientresultat efter standardbehandling (laparoskopisk højre hemikolektomi) og en alternativ, etableret, anerkendt terapi (SILS højre hemikolektomi) til behandling af højre colon tumorer. Specifikke forskningsspørgsmål omfatter:

1. Hvilken behandlingsmodalitet giver mindst perioperativ morbiditet og mortalitet i den kirurgiske behandling af højre colon tumorer?
2. Påvirker behandlingen, hvor lang tid det tager at forlade hjem og vende tilbage til dagligdagens aktiviteter?
3. Er behandlingsmodaliteter ækvivalente med hensyn til omfang af resektion (lymfeknudeudbytte, resektionsmarginer osv.)?

Strategi Et irsk baseret, multicenter, internationalt forsøg vil blive udført med det formål at sammenligne to behandlingsformer for patienter med højre coloncancer. Præoperative detaljer, intraoperative fund og postoperative forløb vil blive opsamlet prospektivt af den opererende kirurg. Hver kirurg har tidligere erfaring med at udføre denne procedure og tilbyder i øjeblikket SILS-kolektomi til deres patienter uden for et klinisk forsøg. Alle patienter vil blive fulgt op, og primære og sekundære endepunkter vil blive registreret.

Primære endepunkter

1. Kvalitativ - Lymfeknudeudbytte

   • Histopatologisk grad af prøve
   • Omregningskurs
   • 30 dages dødelighed
   • Kræftfri overlevelse

   Sekundære endepunkter

2. Kvantitativ- operativ tid

   • smertescore (visuel analog skala)
   • kosmesis tilfredshed
   • tidlig morbiditet sår/respiratorisk/urosepsis, tromboembolisk, kardiorespiratorisk, anastomotisk lækage, intraabdominal absces og reoperation
   • Krav til intravenøse narkotiske/orale analgetika
   • Genoptagelse af tarmfunktion/ kost
   • Varighed for udskrivelse hjem
   • Vend tilbage til normal aktivitet

Studiedesign Studiet vil være et internationalt multicentreret, randomiseret kontrolleret forsøg. Der vil blive anmodet om etisk godkendelse inden undersøgelsens implementering.

Inklusionskriterier

1. Alder 18-85 år
2. Histologisk bekræftelse af højre tyktarmskræft
3. Informeret samtykke

Eksklusionskriterier

1. Manglende evne til at give informeret samtykke (f. demens)
2. Tidligere midtlinje laparotomi snit
3. T4-tumor diagnosticeret ved præoperativ billeddannelse eller intraoperativt
4. Tidligere bækkenbestråling
5. FAP/HNPCC
6. Coloncarcinom på baggrund af colitis ulcerosa.
7. Emergent operation for perforeret/obstruerende højre coloncancer

Studieoversigt Alle patienter med histologisk bekræftede højre colontumorer vil være kvalificerede til undersøgelsen. Der vil blive indhentet individuelt samtykke fra patienten. Hver patient vil blive randomiseret ved det præoperative besøg dagen før operationen; således vil hver patient på forhånd vide, hvilken procedure de gennemgår.

Patienter bør iscenesættes præoperativt med computertomografi af abdomen og bækkenet for at lette terapeutisk og operativ strategi. Alle patienter vil få profylakse mod dyb venetrombose (sekventielle intermitterende pneumatiske kompressionsanordninger/kompressionsstrømper og lavmolekylært heparin).

En enkelt, profylaktisk dosis antibiotika vil blive givet perioperativt; valget af antibiotika vil blive fastlagt efter institutionelle retningslinjer. Operationsproceduren vil være i overensstemmelse med standardpraksis.

Ved laparoskopisk højre hemikolektomi etableres pneumoperitoneum efter indsættelse af en 12 mm navlestrengsport. To eller 3 yderligere operationstrokarer (5 mm) vil blive indsat; antallet og positionen vil være efter operationskirurgens skøn. Når det er nødvendigt at bruge mere end to 5 mm trokarer for at fuldføre proceduren, vil dette blive registreret. Ligering af den vaskulære pedikel skal udføres intrakorporalt ved hjælp af en endovaskulær hæfteanordning, endoclips eller en elektrotermisk koagulationsanordning. Hvis de større kar ligeres ekstrakorporalt, når den mobiliserede colon er blevet eksteriøriseret til resektion, vil proceduren blive klassificeret som "laparoskopisk assisteret" - dvs. konverteret til en åben procedure - med henblik på dette forsøg. Intestinal kontinuitet vil blive genoprettet ekstrakorporalt ved hjælp af ende til ende, ende til side eller side til side anastomose. Typen af ​​anastomose vil være efter kirurgens skøn (hæftet vs. håndsyet) og vil blive registreret.

Patienter, der får SILS højre hemikolektomi, vil modtage den samme perioperative pleje som dem, der gennemgår konventionel laparoskopisk resektion. SILS-adgangsanordningen indsættes gennem et 4-5 cm snit (max 6 cm snit), 2 cm over og 1 cm under navlen. Adgangsanordningen bruger tre 5 mm trokarer, der letter adgangen til bughulen. Valget af adgangsenhed vil være efter individuelle kirurgers skøn. I tilfælde af at yderligere porte er nødvendige for at gennemføre en SILS minimalt invasiv procedure, vil antallet af yderligere anvendte trokarer blive registreret. Orale væsker vil blive påbegyndt om aftenen efter operationen, og diæt vil blive indført den følgende morgen, afhængigt af klinisk status. Urinkatetre vil blive fjernet på postoperativ dag 1, og ambulation tilskyndes.

Dataindsamling Dataindsamlingen vil blive udført af den opererende kirurg, et udpeget medlem af det kirurgiske team (til stede på operationstidspunktet) eller Dr. Martin, Co-PI på undersøgelsen, og optages på en elektronisk pro-forma og indsendes til en on-line database (iCore-webstedet - Institute for Clinical Outcomes in Research and Education). Hver patient, der er tilmeldt undersøgelsen, vil få et undersøgelsesnummer, og alle data vil blive registreret under dette nummer. Patienter vil således blive afidentificeret. Alle data, der potentielt kan identificere patienter såsom D.O.B/ operationsdato, udskrivelsesdato vil blive udelukket. Det vil omfatte patientdemografi (alder, køn), American Society of Anaesthesiologists (ASA) grad og specifikke komorbiditeter, udført indgreb, udført operation, antal anvendte porte, teknik til ligering af vaskulær pedikel, type anastomose, re-intervention under indeksindlæggelse (radiologisk eller operativ) hospitalssygelighed (myokardieinfarkt, dyb venetrombose, lungeemboli, sårinfektion, absces der kræver dræning, urosepsis, nyresvigt eller respiratorisk insufficiens), dødelighed, analgetisk diæt, tid til at vende tilbage til tid til at udskrive til hjemmet. Yderligere detaljer vil blive registreret ved postoperative besøg, herunder antallet af dage i live efter udskrivelse, genindgreb inden for 12 måneder og patienttilfredshed. Hver patient vil blive set 3 og 12 måneder efter operationen. For de patienter fra udlandet, som foretrækker at blive fulgt op lokalt, vil vi udføre et telefoninterview på de angivne tidslinjer. Patienttilfredsheden vil blive bestemt ved hjælp af spørgeskemaet Short Form (SF-36) efter 3 og 12 måneder.

Prøvestørrelse De vigtigste kortsigtede endepunkter for undersøgelsen er både kvalitative (lymfeknudeudbytte, prøvekvalitet) og kvantitative (operationstid, kosmesetilfredshed, genoptagelse af normal diæt/tarmfunktion, længde af hospitalsophold). Kræftrelateret overlevelse er det primære langsigtede primære endepunkt. Arbejdshypotesen er, at der ikke vil være signifikante forskelle i denne variabel mellem SILS og konventionel laparoskopisk højre hemikolektomi, men at forskelle i variabler relateret til det kortsigtede resultat (dvs. morbiditet og varighed af hospitalsophold) ville favorisere SILS. Vi antager, at en forskel i kræftrelateret overlevelse på mindre end 15 % mellem behandlingerne indikerer en tilsvarende effekt. Forudsat en 70 % 5-års cancerrelateret overlevelse i gruppen med laparoskopisk kolektomi, kræves der minimum 100 patienter pr. gruppe for at vise, at begge kirurgiske teknikker er ækvivalente med et α-niveau på 0•20 og en β-fejl på 0•05 . Rekruttering af patienter forventes ikke at være vanskelig, fordi evidens til dato er overbevisende for mindst tilsvarende udfald, og vi tror, ​​at de fleste patienter ville håbe på at blive tildelt SILS-gruppen med potentielt kortere indlæggelsestid, færre smerter og forbedret kosmese. Fra en kirurgs perspektiv er SILS teknisk muligt og repræsenterer kun en lille ændring af den konventionelle laparoskopiske procedure.

Hospitalsinkludering og patienttildeling Alle kvalificerede patienter (se eksklusionskriterier), der præsenterer sig på deltagende hospitaler med højre colon-tumorer, vil blive rekrutteret til forsøget. . Hver patient vil blive randomiseret ved det præoperative besøg dagen før operationen; således vil hver patient på forhånd vide, hvilken procedure de gennemgår.

Patienterne vil blive forsynet med en patientinformationsfolder, og implikationerne af inklusion i forsøget vil blive forklaret af den operationelle kirurg. Det vil blive forklaret, at manglende vilje til at deltage i forsøget ikke vil have nogen negativ indvirkning på deres behandling. Hvis patienten er villig til at deltage i forsøget, indhentes mundtligt og skriftligt samtykke inden overflytning til operationsstuen.

Randomiseringsplaner vil være i blokke, hvor den foreslåede behandling leveres skriftligt i sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede kuverter. Hvis der kan påvises ringere virkning ved foreløbig statistisk analyse, vil forsøget blive stoppet før tid for at forhindre skade på patienter. Vi sigter mod at udføre en foreløbig analyse af de samlede data på 6/12/18/24 måneder, eller når 100/150/200 patienter er blevet indgået i forsøget; alt det, der kommer først, vil medføre en foreløbig analyse. Hver uønsket hændelse vil blive inkluderet i den elektroniske fil for hver patient i undersøgelsen. Dataene vil derefter blive kommunikeret med PI på hvert sted, der deltager i undersøgelsen. I tilfælde af, at én teknik udgør en større risiko for patienterne, vil det ledende center i Dublin, Irland afslutte undersøgelsen før tid. Tilsvarende, hvis en PI i undersøgelsen er utilfreds med resultaterne af undersøgelsen, kan de til enhver tid trække sig ud af forsøget. Denne tilbagetrækning vil blive rapporteret ved offentliggørelse af dataene.

Statistisk analyse Data vil blive vurderet efter intention-to-treat princippet. Fordi undersøgelsens omfang er ikke-metastatisk tyktarmskræft, vil patienter, hvor metastaser påvises intraoperativt, ikke blive inkluderet i analyserne af langtidsresultater. Overlevelse beregnes fra kirurgisk resektion af primær tumor til sidste besøg eller død. For kræftrelateret overlevelse vil patienter, der dør af andre årsager, blive censureret fra undersøgelsen på tidspunktet for døden. Sandsynlighedskurver vil blive konstrueret med Kaplan-Meier metoden og sammenlignet med log-rank test.

Vi vil bruge proportional-hazard-modellering med fremadrettet selektion til at bestemme indflydelsen af ​​patienters baseline-karakteristika på cancerrelateret overlevelse og andre variabler. Den kirurgiske procedure og enhver variabel, der når en p-værdi på mindre end 0•10 i den univariate analyse, vil derefter gennemgå multivariat analyse for at identificere uafhængige prædiktorer.

Kategoriske variabler vil blive sammenlignet med χ2 test, med Yates korrektion, når det er nødvendigt. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet med Student's t-testen eller Mann-Whitney U-testen, afhængigt af deres fordeling.

Alle p-værdier vil være tosidede med en p-værdi på mindre end 0•05, hvilket indikerer en signifikant forskel. Alle beregninger vil blive udført med SPSS (version 18.0 til Windows).