統合失調症患者の神経可塑性と記憶に対する急性ニコチン治療の効果 (NIC-PAS)

背景: 統合失調症 (SCZ) は、頻繁に顕著な作業記憶 (WM) 障害と関連しており、その病態生理は背外側前頭前皮質 (DLPFC) 依存性機能障害と密接に関連しています [1]。 これらの欠陥は、疾患の転帰および抗精神病薬治療に対する反応不良を予測します[2]。 したがって、SCZ における DLPFC 依存性 WM 赤字の生理学を解明することは、この病気とその治療法をよりよく理解する上で重要です。

SCZ 患者は異常に高い喫煙率を示し、禁煙に失敗する率が高いのは一般的に WM 赤字と関連しています [3]。 中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) は、ニコチンの主な標的です。 いくつかの証拠は、nAChR システムが SCZ の認知障害を治療するための有望な標的であることを強く示唆しています。 これらには、以下の観察が含まれる：(1)nAChR受容体の発現は、SCZ患者の死後の脳において、PFCを含むいくつかの脳領域で異常である、(2)nAChRサブユニットをコードする遺伝子は、SCZおよびニコチン中毒のリスク遺伝子の候補である、および (3) 禁酒は、ニコチンの血中濃度と相関する WM の赤字を生成し、SCZ 患者では喫煙の再開によって緩和され、nAChR アンタゴニストによってブロックされますが、健康な対照喫煙者ではブロックされません (例えば、[4] ）。 ただし、ニコチンと nAChRs が SCZ の DLPFC 依存メモリに影響を与える根本的なメカニズムはまだ不明です。 神経可塑性のニコチン誘発増加は、そのようなメカニズムの 1 つを表している可能性があります。

長期増強 (LTP) を含む神経可塑性は、記憶形成の生理学的メカニズムとして提案されています。 LTP は、グルタミン酸 (GLU)、ドーパミン (DA)、および γ-アミノ酪酸 (GABA) システム間の最適な相互作用に依存しており、これらのシステムの摂動は、SCZ 患者が WM および神経可塑性の欠損を示す理由を説明する可能性があります [5,6]。 nAChR は GABA、GLU、および DA ニューロンに存在し、ニコチンはこれらのシステムを調節することによって認知を改善する可能性があります。 研究は、急性ニコチン投与が健康なヒト被験者の運動皮質における神経可塑性を増強することを実証しました. これらの研究の 1 つは、非喫煙者の LTP に対するニコチンの効果を評価するために、運動皮質の LTP を指標化する強力なパラダイムである Paired Associative Stimulation (PAS) を使用しました [7]。 この結果は、ニコチンが運動皮質のPASによって誘導されるLTP様メカニズムを強化することを示しています[7]。 ただし、これまでのところ、ヒトの DLPFC からの LTP のような可塑性の直接的な測定は行われていません。 この課題を克服するために、研究者グループは経頭蓋磁気刺激 (TMS) と脳波 (EEG) [8] を組み合わせた新しい PAS 技術を開発し、DLPFC から LTP を直接インデックス化しました。

PAS を適用する従来の方法は、2 つの対になった刺激の反復的な送達を伴います。最初は、手の右正中神経の末梢神経電気刺激であり、25 ミリ秒後に、対側運動皮質に送達される 2 番目の TMS パルスです (したがって、PAS-25)。 . これら 2 つの刺激の反復ペアリングにより、PAS-25 は出力ニューロンの活性化を増加させ、ヒトの LTP を直接測定します [9]。 研究者の研究室は最近、TMS-EEG の新しい技術を使用して DLFPC で PAS-LTP を記録しました[8]。 ここで、PAS は次の反復配信によって DLPFC に適用されます。(1) 右側への末梢神経刺激。 (2) 左 DLPFC に配信される TMS パルス。 皮質誘発活動の PAS 誘発性増強は、DLPFC から直接測定され、皮質刺激と末梢刺激から活性化された介在ニューロンとしてこの領域の LTP を表し、次に、DLPFC 出力ニューロンを同時に活性化し、30 分以上繰り返されるとその活動を増加させます。 したがって、末梢神経刺激による体性感覚皮質の活性化は DLPFC に伝播し、TMS パルスと同時にそこに到達して LTP をもたらします。 この技術の妥当性は、モーターと DLPFC (r = 0.8-0.85、r = 0.8-0.85、 p<0.001)[8]。 LTP は、ベースライン (pre-PAS) から PAS-25 後の異なる時点 (post-PAS) までの DLPFC 皮質誘発活動の変化として定量化されます。 これらの新しい方法を使用して研究者が進行中の研究からの予備データは、PAS-25がDLPFCで有意なLTPを誘発することを示しています。 たとえば、健康なコントロールでは、DLPFC の皮質誘発活動は、PAS 後の 56% (促進の最大点) だけ促進されましたが、SCZ 患者では、PAS 後の皮質誘発活動は 16% しか増加しませんでした (Cohen の d=0.80)。 . これは、LTPがヒトのDLPFCで生体内で実証されたのは初めてであり、DLPFCのLTP欠損がSCZ患者で報告されたのは初めてです。 この提案の目的は、ニコチンによる WM の増強が DLPFC における LTP の増強によって媒介されるかどうかを評価することです。

仮説：

1. SCZの患者は、健康な対照と比較して、DLPFC LTPが減少し、WMが損なわれます。
2. 急性ニコチンガムチャレンジは、SCZ患者のDLPFC LTPおよびWM赤字を軽減します。
3. 血漿ニコチンレベルは、DLPFC LTP の改善と相関します。
4. SCZ 患者の DLPFC LTP 赤字の回復は、WM の改善に関連します。

方法:

対象: 14 人の健康な非喫煙者と 14 人の SCZ の非喫煙者が、この探索的研究を完了します。 このサンプル サイズは、TMS-EEG メソッドを使用し、健常対照者と SCZ 患者の間で皮質抑制の有意差を示した以前の研究に基づいており [10]、中程度の効果サイズを検出するのに十分です (Cohen´s d=0.72)。 ; α=0.05、1-β=0.80) のニコチン治療。 安定した用量の抗精神病薬（1か月以上）で治療されている患者のみがこの研究に登録されます。 これは、研究者が比較のために健康な非薬用コントロールを使用しているため、結果を混乱させる可能性があります. しかし、被験者内デザインは、そのような効果を制御するための努力です。 研究デザイン: この研究は、1 か月間隔で 2 回の PAS-25 テスト セッションと、それに続く 7 日間の PAS 後のフォローアップ テスト セッションで構成される、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー研究になります。 薬理学的治療: ニコチン (4 mg) または一致するプラセボガムは、ベースライン TMS-EEG 記録の前に 2 つの試験日のそれぞれに投与されます。 血中ニコチン濃度は 30 分後に最大値に達し、その時点で血液サンプルを採取してニコチン レベルを評価します。 WM 評価: N-back タスクは、アクティブな情報をオンラインで維持する能力を測定します (つまり、 WM) であり、DLPFC の機能に依存しています。 文字は連続したシーケンスで提示され、N (0、1、2、または 3) 文字の後ろに表示される同じ文字、つまり「N-back」として表示される現在の文字を認識した場合、被験者は応答するように求められます。 Nバックは、テスト前のトレーニングセッション（トレーニング効果を制御するため）、ベースライン、PASの120分後および1週間後に投与されます。 ペア結合刺激 (PAS): ペアリングは 30 分間にわたって発生し、末梢神経刺激と DLPFC への TMS は 0.1 Hz で配信されます。 DLPFC のローカリゼーションを保証するために、MRIcro/reg ソフトウェアと T1 重み MRI スキャンを使用したニューロナビゲーション技術が使用されます。 LTP の定量化: DLPFC LTP を評価するために、PAS 前後の TMS-EEG 記録を使用して、皮質誘発活動の変化を測定します。 TMS パルスは、Bistim モジュールを介して 7 cm の 8 の字コイルに接続された 2 つの Magstim 200 刺激装置 (Magstim Company Ltd.、英国) を使用して生成されます。 一連の 100 パルス (0.1 Hz) が EEG 記録と共に投与されます。 (1) ベースラインの皮質誘発活動を評価するための PAS の前、および (2) PAS-25 後の異なる時点 (0、15、30、60、120 分および 7 日) で。 EEG は、64 チャンネル Synamps 2 EEG システムの DLPFC 対応電極を使用して記録されます。 皮質誘発活動は、平均化されたEEG記録（刺激後50〜275ミリ秒）の整流曲線下の面積として定義され、LTPはベースラインからの皮質誘発活動の変化として定量化されます。 統計: 必要に応じて、反復測定、混合要因分析、ANOVA を使用して、被験者内および被験者間の比較を実行します。 LTP とニコチン レベルの関係は、ピアソン相関を使用して評価されます。 P 値は 0.05 に設定され、多重比較はボンフェローニ補正されます。

重要性: この研究の結果は、SCZ における認知強化戦略の根底にあるメカニズムに関する重要な新しい知識を提供します。 つまり、研究者は、DLPFC における可塑性のニコチン性コリン作動性増強の根底にある複雑な薬理学的メカニズムを解読するつもりです。 このような発見は、この衰弱性障害における認知障害のより個別化された治療法の開発につながる可能性がある認知強化戦略を生物学的に測定できる重要なバイオマーカーを生成するのにも役立ちます。