Effets du traitement aigu à la nicotine sur la neuroplasticité et la mémoire chez les patients atteints de schizophrénie (NIC-PAS)

Contexte : La schizophrénie (SCZ) est fréquemment associée à des déficits marqués de la mémoire de travail (WM) dont la physiopathologie est étroitement liée au dysfonctionnement dépendant du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC)[1]. Ces déficits prédisent l'issue de la maladie et une mauvaise réponse au traitement antipsychotique [2]. Par conséquent, élucider la physiologie des déficits de la MW dépendant du DLPFC dans la SCZ est essentiel pour mieux comprendre cette maladie et son traitement.

Les patients atteints de SCZ présentent une prévalence anormalement élevée de tabagisme et des taux élevés d'échecs de sevrage tabagique sont généralement associés à des déficits de la MW [3]. Le récepteur nicotinique central de l'acétylcholine (nAChR) est la cible principale de la nicotine. Plusieurs sources de données suggèrent fortement que le système nAChR est une cible prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs dans la SCZ. Celles-ci incluent les observations suivantes : (1) l'expression des récepteurs nAChR est anormale dans plusieurs régions du cerveau, y compris le PFC, dans le cerveau post mortem de patients atteints de SCZ, (2) les gènes codant pour les sous-unités nAChR sont des gènes candidats à risque pour la SCZ et la dépendance à la nicotine , et (3) l'abstinence tabagique produit des déficits de MW, qui sont corrélés aux taux sanguins de nicotine, sont atténués par la réintroduction du tabagisme et sont bloqués par les antagonistes du nAChR chez les patients atteints de SCZ, mais pas chez les fumeurs témoins en bonne santé (par exemple,[4] ). Cependant, le mécanisme sous-jacent par lequel la nicotine et les nAChR affectent la mémoire dépendante du DLPFC dans la SCZ est encore inconnu. Les augmentations de la plasticité neurale induites par la nicotine peuvent représenter un tel mécanisme.

La neuroplasticité, qui comprend la potentialisation à long terme (LTP), est un mécanisme physiologique proposé pour la formation de la mémoire. La LTP dépend d'une interaction optimale entre les systèmes glutamate (GLU), dopamine (DA) et acide γ-aminobutyrique (GABA) et les perturbations dans ces systèmes expliquent probablement pourquoi les patients atteints de SCZ présentent des déficits de MW et de neuroplasticité [5,6]. Les nAChR sont présents sur les neurones GABA, GLU et DA et la nicotine pourrait potentiellement améliorer la cognition en modulant ces systèmes. Des études ont démontré que l'administration aiguë de nicotine potentialise la plasticité neurale dans le cortex moteur de sujets humains sains. L'une de ces études a utilisé la stimulation associative jumelée (PAS), un paradigme puissant pour indexer la LTP dans le cortex moteur, afin d'évaluer les effets de la nicotine sur la LTP chez les non-fumeurs [7]. Les résultats démontrent que la nicotine améliore les mécanismes de type LTP induits par le PAS dans le cortex moteur [7]. À ce jour, cependant, il n'y a pas eu de mesure directe de la plasticité de type LTP à partir du DLPFC chez l'homme. Pour surmonter ce défi, le groupe de chercheurs a développé une nouvelle technique PAS de stimulation magnétique transcrânienne (TMS) et d'électroencéphalographie (EEG) [8] pour indexer directement la LTP à partir du DLPFC.

Les méthodes conventionnelles d'application du PAS impliquent la délivrance répétitive de deux stimulations appariées : la première étant une stimulation nerveuse périphérique électrique du nerf médian droit de la main et 25 ms plus tard une seconde impulsion TMS délivrée au cortex moteur controlatéral (d'où PAS-25) . Grâce à l'appariement répétitif de ces deux stimulations, PAS-25 entraîne une activation accrue des neurones de sortie qui représente une mesure directe LTP chez l'homme [9]. Le laboratoire des chercheurs a récemment enregistré le PAS-LTP dans le DLFPC en utilisant une nouvelle technique de TMS-EEG[8]. Ici, le PAS est appliqué au DLPFC par livraison répétitive de : (1) une stimulation nerveuse périphérique du côté droit, suivie 25 ms plus tard par ; (2) une impulsion TMS délivrée au DLPFC gauche. La potentialisation induite par le PAS de l'activité évoquée corticale est ensuite mesurée directement à partir du DLPFC et représente la LTP dans cette région alors que les interneurones activés par la stimulation corticale et la stimulation périphérique activent à leur tour les neurones de sortie DLPFC simultanément et augmentent leur activité lorsqu'ils sont répétés sur 30 min. Ainsi, l'activation du cortex somatosensoriel par la stimulation des nerfs périphériques va se propager au DLPFC et y arriver simultanément avec l'impulsion TMS entraînant la LTP. La validité de cette technique repose sur l'observation qu'il existe de fortes corrélations entre les potentiels évoqués induits par le TMS dans le moteur et le DLPFC (r = 0,8-0,85, p<0,001)[8]. La LTP est quantifiée en tant que changement dans l'activité évoquée corticale DLPFC de la ligne de base (pré-PAS) à différents moments après PAS-25 (post-PAS). Les données préliminaires de l'étude en cours des chercheurs utilisant ces nouvelles méthodes démontrent que le PAS-25 induit une LTP significative dans le DLPFC. Par exemple, chez les témoins sains, l'activité évoquée corticale dans le DLPFC a été facilitée de 56 % après le PAS (point maximal de facilitation) tandis que chez les patients atteints de SCZ, l'activité évoquée corticale après le PAS n'a été augmentée que de 16 % (d de Cohen = 0,80) . À la connaissance des chercheurs, il s'agit de la première fois que la LTP a été démontrée in vivo dans le DLPFC de l'homme et la première fois que des déficits de LTP dans le DLPFC ont été signalés chez des patients atteints de SCZ. L'objectif de cette proposition est maintenant d'évaluer si l'amélioration de la MW par la nicotine est médiée par la potentialisation de la LTP dans le DLPFC.

Hypothèse:

1. Les patients atteints de SCZ auront une LTP DLPFC réduite et une MW altérée par rapport aux témoins sains.
2. Le défi aigu de la gomme à la nicotine atténuera le déficit DLPFC LTP et WM chez les patients atteints de SCZ.
3. Les taux plasmatiques de nicotine seront corrélés à l'amélioration du DLPFC LTP.
4. L'inversion du déficit DLPFC LTP chez les patients atteints de SCZ sera associée à une amélioration de la MW.

Méthodes :

Sujets : Quatorze non-fumeurs en bonne santé et 14 non-fumeurs atteints de SCZ complèteront cette étude exploratoire. Cette taille d'échantillon est basée sur une étude précédente qui a utilisé la méthode TMS-EEG et a démontré une différence significative dans l'inhibition corticale entre les témoins sains et les patients SCZ [10], et sera suffisante pour détecter une taille d'effet moyenne (Cohen´s d = 0,72 ; α=0,05, 1-β=0,80) du traitement à la nicotine. Seuls les patients traités avec une dose stable de médicaments antipsychotiques (≥ 1 mois) seront inclus dans cette étude. Cela pourrait potentiellement confondre les résultats car les enquêteurs utilisent des témoins sains non médicamentés à des fins de comparaison. Cependant, la conception intra-sujets est un effort pour contrôler ces effets. Conception de l'étude : L'étude sera une étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo, consistant en deux sessions de test PAS-25 à un mois d'intervalle, suivies chacune d'une session de test de suivi post-PAS de 7 jours. Traitement pharmacologique : de la nicotine (4 mg) ou une gomme placebo correspondante sera administrée à chacun des deux jours de test avant l'enregistrement TMS-EEG de référence. La concentration maximale de nicotine dans le sang est atteinte après 30 minutes, moment auquel des échantillons de sang seront prélevés pour évaluer les niveaux de nicotine. Évaluation WM : la tâche N-back mesure la capacité à maintenir des informations actives en ligne (c'est-à-dire WM) et dépend du fonctionnement du DLPFC. Les lettres sont présentées dans une séquence continue et le sujet est invité à répondre s'il reconnaît la lettre actuelle car la même lettre apparaît que celle qui est apparue comme N (0, 1, 2 ou 3) lettres en arrière, c'est-à-dire "N-back". Le N-back sera administré lors de la séance d'entraînement pré-test (pour contrôler les effets de l'entraînement), de référence, 120 minutes et 1 semaine après PAS. Stimulation associative appariée (PAS) : Les appariements se produiront sur une période de 30 minutes et la stimulation nerveuse périphérique et la TMS au DLPFC seront délivrées à 0,1 Hz. Pour assurer la localisation du DLPFC, des techniques de neuronavigation utilisant le logiciel MRIcro/reg et une IRM en poids T1 seront utilisées. Quantification du LTP : Pour évaluer le DLPFC LTP, le changement de l'activité évoquée corticale sera mesuré à l'aide d'enregistrements pré- et post-PAS TMS-EEG. Les impulsions TMS seront générées à l'aide de deux stimulateurs Magstim 200 (Magstim Company Ltd., Royaume-Uni) connectés à une bobine en huit de 7 cm via un module Bistim. Un train de 100 impulsions (0,1 Hz) sera administré avec des enregistrements EEG ; (1) avant PAS afin d'évaluer l'activité évoquée corticale de base et (2) à différents moments (0, 15, 30, 60, 120 min et 7 jours) après PAS-25. L'EEG sera enregistré à l'aide des électrodes correspondant au DLPFC d'un système EEG Synamps 2 à 64 canaux. L'activité corticale évoquée sera définie comme la zone sous la courbe rectifiée pour les enregistrements EEG moyens (50-275 ms post-stimulus) et la LTP sera quantifiée comme le changement de l'activité corticale évoquée par rapport à la ligne de base. Statistiques : les comparaisons intra- et inter-sujets seront effectuées à l'aide de mesures répétées, d'analyses factorielles mixtes, d'ANOVA, le cas échéant. La relation entre la LTP et les niveaux de nicotine sera évaluée à l'aide des corrélations de Pearson. Les valeurs P seront fixées à 0,05 et les comparaisons multiples seront corrigées de Bonferroni.

Importance : Les résultats de cette étude fourniront de nouvelles connaissances importantes sur les mécanismes sous-jacents aux stratégies d'amélioration cognitive dans la SCZ. Autrement dit, les chercheurs ont l'intention de déchiffrer les mécanismes pharmacologiques complexes qui sous-tendent l'amélioration cholinergique nicotinique de la plasticité dans le DLPFC. Ces découvertes aideront également à générer d'importants biomarqueurs grâce auxquels les stratégies d'amélioration cognitive peuvent être mesurées biologiquement, ce qui peut potentiellement conduire au développement de traitements plus personnalisés des déficits cognitifs dans ce trouble débilitant.