Efectos del tratamiento agudo con nicotina sobre la neuroplasticidad y la memoria en pacientes con esquizofrenia (NIC-PAS)

Antecedentes: La esquizofrenia (SCZ) se asocia frecuentemente con déficits marcados de memoria de trabajo (WM) cuya fisiopatología está estrechamente relacionada con la disfunción dependiente de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) [1]. Estos déficits predicen el resultado de la enfermedad y la mala respuesta al tratamiento antipsicótico[2]. En consecuencia, dilucidar la fisiología de los déficits de WM dependientes de DLPFC en SCZ es clave para comprender mejor esta enfermedad y su tratamiento.

Los pacientes con SCZ muestran una prevalencia inusualmente alta de tabaquismo y las altas tasas de fallas para dejar de fumar se asocian comúnmente con déficits de WM [3]. El receptor nicotínico central de acetilcolina (nAChR) es el objetivo principal de la nicotina. Varias líneas de evidencia sugieren fuertemente que el sistema nAChR es un objetivo prometedor para tratar los déficits cognitivos en SCZ. Estos incluyen las siguientes observaciones: (1) la expresión de los receptores nAChR es anormal en varias regiones del cerebro, incluido el PFC, en cerebros post mortem de pacientes con SCZ, (2) los genes que codifican subunidades nAChR son genes de riesgo candidatos para SCZ y adicción a la nicotina , y (3) la abstinencia de fumar produce déficits de WM, que se correlacionan con los niveles de nicotina en la sangre, se alivian al volver a fumar y se bloquean con antagonistas de nAChR en pacientes con SCZ, pero no en fumadores de control sanos (p. ej., [4] ). Sin embargo, aún se desconoce el mecanismo subyacente a través del cual la nicotina y los nAChR afectan la memoria dependiente de DLPFC en SCZ. Los aumentos de la plasticidad neuronal inducidos por la nicotina pueden representar uno de esos mecanismos.

La neuroplasticidad, que incluye la potenciación a largo plazo (LTP), es un mecanismo fisiológico propuesto para la formación de la memoria. La LTP depende de una interacción óptima entre los sistemas de glutamato (GLU), dopamina (DA) y ácido γ-aminobutírico (GABA) y las perturbaciones en estos sistemas probablemente explican por qué los pacientes con SCZ muestran déficits en WM y neuroplasticidad [5,6]. Los nAChR están presentes en las neuronas GABA, GLU y DA y la nicotina podría mejorar potencialmente la cognición al modular estos sistemas. Los estudios han demostrado que la administración aguda de nicotina potencia la plasticidad neuronal en la corteza motora de sujetos humanos sanos. Uno de estos estudios utilizó la estimulación asociativa emparejada (PAS), un paradigma poderoso para indexar la LTP en la corteza motora, para evaluar los efectos de la nicotina en la LTP en no fumadores [7]. Los resultados demuestran que la nicotina mejoró los mecanismos similares a LTP inducidos por PAS en la corteza motora [7]. Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido una medida directa de la plasticidad similar a LTP del DLPFC en humanos. Para superar este desafío, el grupo de investigadores ha desarrollado una nueva técnica PAS de estimulación magnética transcraneal (TMS) y electroencefalografía (EEG)[8] combinadas para indexar directamente la LTP a partir de la DLPFC.

Los métodos convencionales de aplicación de PAS implican la entrega repetitiva de dos estimulaciones pareadas: la primera es una estimulación nerviosa periférica eléctrica del nervio mediano derecho de la mano y 25 ms más tarde, un segundo pulso TMS entregado a la corteza motora contralateral (por lo tanto, PAS-25) . A través del emparejamiento repetitivo de estas dos estimulaciones, PAS-25 da como resultado una mayor activación de las neuronas de salida que representa una medida directa de LTP en humanos [9]. El laboratorio de investigadores registró recientemente PAS-LTP en el DLFPC utilizando una técnica novedosa de TMS-EEG[8]. Aquí, PAS se aplica a la DLPFC mediante la administración repetitiva de: (1) una estimulación nerviosa periférica en el lado derecho, seguida 25 ms más tarde por; (2) un pulso TMS entregado a la DLPFC izquierda. La potenciación inducida por PAS de la actividad evocada cortical se mide directamente desde la DLPFC y representa la LTP en esta región como interneuronas activadas por la estimulación cortical y la estimulación periférica, a su vez, activan las neuronas de salida DLPFC al mismo tiempo y aumentan su actividad cuando se repite durante 30 min. Por lo tanto, la activación de la corteza somatosensorial por la estimulación de los nervios periféricos se propagará a la DLPFC y llegará allí simultáneamente con el pulso TMS dando como resultado LTP. La validez de esta técnica se basa en la observación de que existen fuertes correlaciones entre los potenciales evocados inducidos por TMS en el motor y DLPFC (r = 0.8-0.85, p<0,001)[8]. La LTP se cuantifica como el cambio en la actividad evocada cortical de DLPFC desde el inicio (pre-PAS) hasta diferentes puntos de tiempo después de PAS-25 (post-PAS). Los datos preliminares del estudio en curso de los investigadores que utilizan estos métodos novedosos demuestran que PAS-25 induce una LTP significativa en la DLPFC. Por ejemplo, en controles sanos, la actividad evocada cortical en DLPFC se vio facilitada en un 56 % después del PAS (punto máximo de facilitación), mientras que en pacientes con SCZ, la actividad evocada cortical después del PAS solo aumentó en un 16 % (d de Cohen = 0,80). . Según el conocimiento de los investigadores, esta es la primera vez que se demuestra LTP in vivo en DLPFC de humanos y la primera vez que se informan déficits de LTP en DLPFC en pacientes con SCZ. El objetivo de esta propuesta ahora es evaluar si la WM mejorada por la nicotina está mediada por la potenciación de LTP en la DLPFC.

Hipótesis:

1. Los pacientes con SCZ tendrán DLPFC LTP reducido y WM alterada en comparación con los controles sanos.
2. El desafío agudo con chicle de nicotina atenuará el déficit de DLPFC LTP y WM en pacientes con SCZ.
3. Los niveles de nicotina en plasma se correlacionarán con la mejora en DLPFC LTP.
4. La reversión del déficit de LTP de DLPFC en pacientes con SCZ se asociará con una mejoría en WM.

Métodos:

Sujetos: Catorce no fumadores sanos y 14 no fumadores con SCZ completarán este estudio exploratorio. Este tamaño de muestra se basa en un estudio previo que utilizó el método TMS-EEG y demostró una diferencia significativa en la inhibición cortical entre controles sanos y pacientes SCZ[10], y será suficiente para detectar un tamaño de efecto medio (d de Cohen = 0,72). ; α=0,05, 1-β=0,80) del tratamiento con nicotina. Solo se incluirán en este estudio los pacientes tratados con una dosis estable de medicación antipsicótica (≥1 mes). Esto podría confundir potencialmente los resultados ya que los investigadores están usando controles sanos no medicados para la comparación. Sin embargo, el diseño dentro de los sujetos es un esfuerzo por controlar tales efectos. Diseño del estudio: El estudio será un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo que constará de dos sesiones de prueba PAS-25 con un mes de diferencia, seguidas de una sesión de prueba de seguimiento posterior a PAS de 7 días cada una. Tratamiento farmacológico: se administrará nicotina (4 mg) o un chicle de placebo correspondiente en cada uno de los dos días de prueba antes del registro de TMS-EEG de referencia. La concentración máxima de nicotina en sangre se alcanza después de 30 minutos, momento en el que se extraerán muestras de sangre para evaluar los niveles de nicotina. Evaluación de WM: la tarea N-back mide la capacidad de mantener información activa en línea (es decir, WM) y depende del funcionamiento de DLPFC. Las letras se presentan en una secuencia continua y se le pide al sujeto que responda si reconoce la letra actual cuando aparece la misma letra que apareció como la letra N (0, 1, 2 o 3), es decir, "N-back". El N-back se administrará en la sesión de entrenamiento previa a la prueba (para controlar los efectos del entrenamiento), al inicio, 120 minutos y 1 semana después de PAS. Estimulación asociativa emparejada (PAS): los emparejamientos se producirán durante un período de 30 minutos y la estimulación de los nervios periféricos y la TMS a la DLPFC se administrarán a 0,1 Hz. Para asegurar la localización de DLPFC, se utilizarán técnicas de neuronavegación utilizando el software MRIcro/reg y una resonancia magnética de peso T1. Cuantificación de LTP: para evaluar DLPFC LTP, el cambio en la actividad evocada cortical se medirá mediante registros TMS-EEG previos y posteriores a PAS. Los pulsos TMS se generarán utilizando dos estimuladores Magstim 200 (Magstim Company Ltd., Reino Unido) conectados a una bobina en forma de ocho de 7 cm a través de un módulo Bistim. Se administrará un tren de 100 pulsos (0,1 Hz) junto con registros de EEG; (1) antes de PAS para evaluar la actividad evocada cortical basal y (2) en diferentes momentos (0, 15, 30, 60,120 min y 7 días) después de PAS-25. El EEG se registrará utilizando los electrodos correspondientes a DLPFC de un sistema de EEG Synamps 2 de 64 canales. La actividad evocada cortical se definirá como el área bajo la curva rectificada para los registros de EEG promediados (50-275 ms posteriores al estímulo) y la LTP se cuantificará como el cambio en la actividad evocada cortical desde el valor inicial. Estadísticas: Las comparaciones dentro y entre sujetos se llevarán a cabo utilizando ANOVA de medidas repetidas, factoriales mixtos, cuando corresponda. La relación entre la LTP y los niveles de nicotina se evaluará mediante correlaciones de Pearson. Los valores P se establecerán en 0,05 y las comparaciones múltiples se corregirán según Bonferroni.

Importancia: los resultados de este estudio proporcionarán nuevos conocimientos importantes sobre los mecanismos subyacentes a las estrategias de mejora cognitiva en SCZ. Es decir, los investigadores tienen la intención de descifrar los complejos mecanismos farmacológicos que subyacen al aumento colinérgico nicotínico de la plasticidad en la DLPFC. Dichos hallazgos también ayudarán a generar biomarcadores importantes a través de los cuales se pueden medir biológicamente las estrategias de mejora cognitiva que potencialmente pueden conducir al desarrollo de tratamientos más personalizados de los déficits cognitivos en este trastorno debilitante.