Wpływ ostrego leczenia nikotyną na neuroplastyczność i pamięć u pacjentów ze schizofrenią (NIC-PAS)

Wstęp: Schizofrenia (SCZ) jest często związana z wyraźnymi deficytami pamięci roboczej (WM), których patofizjologia jest ściśle związana z dysfunkcją zależną od grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) [1]. Deficyty te prognozują wynik choroby i słabą odpowiedź na leczenie przeciwpsychotyczne [2]. W związku z tym wyjaśnienie fizjologii zależnych od DLPFC deficytów WM w SCZ jest kluczem do lepszego zrozumienia tej choroby i jej leczenia.

Pacjenci z SCZ wykazują niezwykle wysokie rozpowszechnienie palenia, a wysokie wskaźniki niepowodzeń w rzucaniu palenia są często związane z deficytami WM [3]. Głównym celem nikotyny jest centralny nikotynowy receptor acetylocholiny (nAChR). Kilka linii dowodów zdecydowanie sugeruje, że system nAChR jest obiecującym celem w leczeniu deficytów poznawczych w SCZ. Obejmują one następujące obserwacje: (1) ekspresja receptorów nAChRs jest nieprawidłowa w kilku obszarach mózgu, w tym PFC, w mózgach pośmiertnych pacjentów z SCZ, (2) geny kodujące podjednostki nAChR są potencjalnymi genami ryzyka dla SCZ i uzależnienia od nikotyny i (3) abstynencja od palenia powoduje deficyty WM, które korelują z poziomem nikotyny we krwi, są łagodzone przez przywrócenie palenia i są blokowane przez antagonistów nAChR u pacjentów z SCZ, ale nie u zdrowych palaczy kontrolnych (np. [4] ). Jednak podstawowy mechanizm, poprzez który nikotyna i nAChR wpływają na pamięć zależną od DLPFC w SCZ, jest nadal nieznany. Jednym z takich mechanizmów może być wywołany nikotyną wzrost plastyczności neuronów.

Neuroplastyczność, która obejmuje długoterminowe wzmocnienie (LTP), jest proponowanym fizjologicznym mechanizmem tworzenia pamięci. LTP zależy od optymalnej interakcji między układami glutaminianu (GLU), dopaminy (DA) i kwasu γ-aminomasłowego (GABA), a zaburzenia w tych układach prawdopodobnie wyjaśniają, dlaczego pacjenci z SCZ wykazują deficyty WM i neuroplastyczności [5,6]. nAChR są obecne w neuronach GABA, GLU i DA, a nikotyna może potencjalnie poprawić funkcje poznawcze poprzez modulację tych systemów. Badania wykazały, że ostre podanie nikotyny nasila plastyczność neuronów w korze ruchowej zdrowych ludzi. W jednym z tych badań wykorzystano sparowaną stymulację asocjacyjną (PAS), potężny paradygmat indeksowania LTP w korze ruchowej, w celu oceny wpływu nikotyny na LTP u osób niepalących[7]. Wyniki pokazują, że nikotyna wzmacnia mechanizmy podobne do LTP indukowane przez PAS w korze ruchowej [7]. Jednak do tej pory nie było bezpośredniego pomiaru plastyczności podobnej do LTP z DLPFC u ludzi. Aby sprostać temu wyzwaniu, grupa badaczy opracowała nowatorską technikę PAS, łączącą przezczaszkową stymulację magnetyczną (TMS) i elektroencefalografię (EEG) [8], aby bezpośrednio indeksować LTP z DLPFC.

Konwencjonalne metody stosowania PAS polegają na powtarzalnym dostarczaniu dwóch sparowanych stymulacji: pierwsza to elektryczna stymulacja nerwu obwodowego prawego nerwu pośrodkowego ręki i 25 ms później drugi impuls TMS dostarczany do przeciwnej kory ruchowej (stąd PAS-25) . Poprzez powtarzalne parowanie tych dwóch stymulacji, PAS-25 powoduje zwiększoną aktywację neuronów wyjściowych, co stanowi bezpośrednią miarę LTP u ludzi [9]. Laboratorium badaczy zarejestrowało ostatnio PAS-LTP w DLFPC przy użyciu nowej techniki TMS-EEG[8]. Tutaj PAS jest podawany do DLPFC przez powtarzalne dostarczanie: (1) stymulacji nerwów obwodowych w prawą stronę, po której następuje 25 ms; (2) impuls TMS dostarczony do lewego DLPFC. Indukowane przez PAS wzmocnienie wywołanej aktywności korowej jest następnie mierzone bezpośrednio z DLPFC i reprezentuje LTP w tym regionie, ponieważ interneurony aktywowane przez stymulację korową i stymulację obwodową z kolei aktywują neurony wyjściowe DLPFC jednocześnie i zwiększają ich aktywność, gdy są powtarzane przez 30 min. Zatem aktywacja kory somatosensorycznej przez stymulację nerwów obwodowych rozprzestrzeni się do DLPFC i dotrze tam jednocześnie z impulsem TMS, co spowoduje LTP. Ważność tej techniki opiera się na obserwacji, że istnieją silne korelacje między wywołanymi potencjałami wywołanymi TMS w silniku a DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP określa się ilościowo jako zmianę wywołanej aktywności korowej DLPFC od linii podstawowej (przed PAS) do różnych punktów czasowych po PAS-25 (po PAS). Wstępne dane z trwających badań badaczy z wykorzystaniem tych nowych metod pokazują, że PAS-25 indukuje znaczące LTP w DLPFC. Na przykład u zdrowych osób kontrolnych korowa aktywność wywołana w DLPFC była ułatwiona o 56% po PAS (maksymalny punkt torowania), podczas gdy u pacjentów z SCZ korowa aktywność wywołana po PAS wzrosła tylko o 16% (d Cohena = 0,80) . Według wiedzy badaczy po raz pierwszy wykazano LTP in vivo w DLPFC ludzi i po raz pierwszy zgłoszono deficyty LTP w DLPFC u pacjentów z SCZ. Celem tej propozycji jest teraz ocena, czy wzmocniona WM przez nikotynę odbywa się za pośrednictwem wzmocnienia LTP w DLPFC.

Hipoteza:

1. Pacjenci z SCZ będą mieli zmniejszone LTP DLPFC i upośledzoną WM w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.
2. Ostra prowokacja gumą nikotynową osłabi deficyt LTP i WM DLPFC u pacjentów z SCZ.
3. Poziomy nikotyny w osoczu będą korelować z poprawą DLPFC LTP.
4. Odwrócenie deficytu DLPFC LTP u pacjentów z SCZ będzie związane z poprawą WM.

Metody:

Osoby badane: Czternastu zdrowych niepalących i 14 niepalących z SCZ ukończy to badanie eksploracyjne. Ta wielkość próbki jest oparta na poprzednim badaniu, w którym wykorzystano metodę TMS-EEG i wykazano znaczącą różnicę w hamowaniu korowym między zdrowymi kontrolami a pacjentami z SCZ [10] i będzie wystarczająca do wykrycia średniej wielkości efektu (d Cohena = 0,72 ; α=0,05, 1-β=0,80) leczenia nikotyną. Do tego badania zostaną włączeni tylko pacjenci leczeni stabilną dawką leków przeciwpsychotycznych (≥1 miesiąc). Może to potencjalnie zakłócić wyniki, ponieważ badacze używają do porównania zdrowych, nieleczniczych grup kontrolnych. Jednak projekt wewnątrzobiektowy jest próbą kontrolowania takich efektów. Projekt badania: Badanie będzie krzyżowym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, składającym się z dwóch sesji testowych PAS-25 w odstępie jednego miesiąca, po których następować będzie 7-dniowa sesja kontrolna po PAS. Leczenie farmakologiczne: Nikotyna (4 mg) lub odpowiadająca jej guma placebo będą podawane w każdym z dwóch dni testowych przed wyjściowym zapisem TMS-EEG. Maksymalne stężenie nikotyny we krwi jest osiągane po 30 minutach, po czym zostaną pobrane próbki krwi w celu oceny poziomu nikotyny. Ocena WM: Zadanie N-back mierzy zdolność do utrzymywania aktywnych informacji online (tj. WM) i jest zależny od funkcjonowania DLPFC. Litery są prezentowane w ciągłej sekwencji, a badany jest proszony o odpowiedź, jeśli rozpoznaje obecną literę jako tę samą, która pojawia się jako N (0, 1, 2 lub 3) litery wstecz, tj. „N-tył”. N-back zostanie podany podczas sesji treningowej przed testem (w celu kontroli efektów treningu), w punkcie wyjściowym, 120 minut i 1 tydzień po PAS. Sparowana stymulacja asocjacyjna (PAS): parowanie nastąpi w ciągu 30 minut, a stymulacja nerwów obwodowych i TMS do DLPFC będą dostarczane z częstotliwością 0,1 Hz. Aby zapewnić lokalizację DLPFC, zastosowane zostaną techniki neuronawigacyjne z wykorzystaniem oprogramowania MRIcro/reg oraz skan MRI z masą T1. Kwantyfikacja LTP: Aby ocenić LTP DLPFC, zmiana aktywności wywołanej kory mózgowej zostanie zmierzona przy użyciu zapisów TMS-EEG przed i po PAS. Impulsy TMS będą generowane przy użyciu dwóch stymulatorów Magstim 200 (Magstim Company Ltd., Wielka Brytania) połączonych z 7-centymetrową cewką ósemkową za pośrednictwem modułu Bistim. Zostanie podany ciąg 100 impulsów (0,1 Hz) wraz z zapisami EEG; (1) przed PAS w celu oceny wyjściowej korowej aktywności wywołanej i (2) w różnych punktach czasowych (0, 15, 30, 60,120 min i 7 dni) po PAS-25. EEG będzie rejestrowane przy użyciu elektrod odpowiadających DLPFC 64-kanałowego systemu Synamps 2 EEG. Wywołana aktywność korowa zostanie zdefiniowana jako pole pod wyprostowaną krzywą dla uśrednionych zapisów EEG (50-275 ms po bodźcu), a LTP zostanie określone ilościowo jako zmiana w wywołanej aktywności korowej w stosunku do linii bazowej. Statystyki: W stosownych przypadkach zostaną przeprowadzone porównania wewnątrz i między podmiotami przy użyciu powtarzanych pomiarów, mieszanych czynników i ANOVA. Zależność między LTP a poziomami nikotyny zostanie oceniona za pomocą korelacji Pearsona. Wartości P zostaną ustawione na 0,05, a porównania wielokrotne zostaną skorygowane metodą Bonferroniego.

Znaczenie: Wyniki tego badania dostarczą ważnej nowej wiedzy na temat mechanizmów leżących u podstaw strategii poprawy funkcji poznawczych w SCZ. Oznacza to, że badacze zamierzają rozszyfrować złożone mechanizmy farmakologiczne, które leżą u podstaw nikotynowego cholinergicznego wzmocnienia plastyczności w DLPFC. Takie odkrycia pomogą również wygenerować ważne biomarkery, za pomocą których strategie poprawy funkcji poznawczych mogą być mierzone biologicznie, co może potencjalnie prowadzić do opracowania bardziej spersonalizowanych metod leczenia deficytów poznawczych w tym wyniszczającym zaburzeniu.