Effekter av akutt nikotinbehandling på nevroplastisitet og hukommelse hos pasienter med schizofreni (NIC-PAS)

Bakgrunn: Schizofreni (SCZ) er ofte assosiert med markert arbeidsminne (WM) underskudd hvis patofysiologi er nært knyttet til dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)-avhengig dysfunksjon[1]. Disse manglene forutsier sykdomsutfall og dårlig respons på antipsykotisk behandling[2]. Følgelig er å belyse fysiologien til DLPFC-avhengige WM-underskudd i SCZ nøkkelen til bedre forståelse av denne sykdommen og dens behandling.

Pasienter med SCZ viser en uvanlig høy forekomst av røyking og høye forekomster av røykesluttsvikt er ofte assosiert med WM-mangel [3]. Den sentrale nikotinacetylkolinreseptoren (nAChR) er hovedmålet for nikotin. Flere bevis antyder sterkt at nAChR-systemet er et lovende mål for behandling av kognitive underskudd i SCZ. Disse inkluderer følgende observasjoner: (1) uttrykk for nAChRs-reseptorer er unormalt i flere hjerneregioner, inkludert PFC, i post mortem hjerner til pasienter med SCZ, (2) gener som koder for nAChR-underenheter er kandidat-gener for SCZ og nikotinavhengighet , og (3) røykeavholdenhet produserer underskudd av WM, som korrelerer med blodnivåer av nikotin, lindres ved å gjeninnsette røyking og blokkeres av nAChR-antagonister hos pasienter med SCZ, men ikke hos friske kontrollrøykere (f.eks. [4] ). Imidlertid er den underliggende mekanismen som nikotin og nAChRs påvirker DLPFC-avhengig minne i SCZ fortsatt ukjent. Nikotin-indusert økning i nevral plastisitet kan representere en slik mekanisme.

Nevroplastisitet, som inkluderer langsiktig potensering (LTP), er en foreslått fysiologisk mekanisme for hukommelsesdannelse. LTP er avhengig av en optimal interaksjon mellom glutamat (GLU), dopamin (DA) og γ-Aminobutyric acid (GABA) systemene og forstyrrelser i disse systemene forklarer sannsynligvis hvorfor pasienter med SCZ viser underskudd i WM og nevroplastisitet [5,6]. nAChR er tilstede på GABA, GLU og DA nevroner og nikotin kan potensielt forbedre kognisjon ved å modulere disse systemene. Studier har vist at akutt nikotinadministrasjon potenserer nevral plastisitet i den motoriske cortex hos friske mennesker. En av disse studiene brukte Paired Associative Stimulation (PAS), et kraftig paradigme for å indeksere LTP i den motoriske cortex, for å vurdere effekten av nikotin på LTP hos ikke-røykere [7]. Resultatene viser at nikotin forbedret LTP-lignende mekanismer indusert av PAS i den motoriske cortex [7]. Til dags dato har det imidlertid ikke vært noe direkte mål på LTP-lignende plastisitet fra DLPFC hos mennesker. For å overvinne denne utfordringen har etterforskergruppen utviklet en ny PAS-teknikk med kombinert transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og elektroencefalografi (EEG)[8] for å direkte indeksere LTP fra DLPFC.

Konvensjonelle metoder for å påføre PAS involverer gjentatt levering av to parede stimuleringer: den første er en elektrisk perifer nervestimulering av høyre mediannerve i hånden og 25 ms senere en andre TMS-puls levert til den kontralaterale motoriske cortex (derav PAS-25) . Gjennom gjentatt sammenkobling av disse to stimuleringene, resulterer PAS-25 i økt aktivering av utgående nevroner som representerer et direkte mål for LTP hos mennesker [9]. Etterforskernes lab har nylig registrert PAS-LTP i DLFPC ved å bruke en ny teknikk for TMS-EEG[8]. Her påføres PAS på DLPFC ved gjentatt levering av: (1) en perifer nervestimulering til høyre side, fulgt 25 ms senere av; (2) en TMS-puls levert til venstre DLPFC. PAS-indusert potensering av kortikal fremkalt aktivitet måles deretter direkte fra DLPFC og representerer LTP i denne regionen som interneuroner aktivert fra kortikal stimulering og perifer stimulering, aktiverer i sin tur DLPFC-utgangsneuroner samtidig og øker aktiviteten deres når de gjentas over 30 minutter. Dermed vil aktiveringen av den somatosensoriske cortex ved perifer nervestimulering forplante seg til DLPFC og ankomme dit samtidig med TMS-pulsen som resulterer i LTP. Gyldigheten av denne teknikken er avhengig av observasjonen at det er sterke korrelasjoner mellom TMS-induserte fremkalte potensialer i motoren og DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP kvantifiseres som endring i DLPFC-kortikal fremkalt aktivitet fra baseline (pre-PAS) til forskjellige tidspunkter etter PAS-25 (post-PAS). Foreløpige data fra etterforskernes pågående studie ved bruk av disse nye metodene, viser at PAS-25 induserer betydelig LTP i DLPFC. For eksempel, hos friske kontroller ble kortikalt fremkalt aktivitet i DLPFC forenklet med 56 % post-PAS (maksimalt punkt for fasilitering), mens hos pasienter med SCZ ble den kortikalt fremkalte aktiviteten post-PAS bare økt med 16 % (Cohens d=0,80) . Dette er etter forskernes kunnskap første gang LTP noen gang har blitt påvist in vivo i DLPFC hos mennesker og første gang LTP-underskudd i DLPFC er rapportert hos pasienter med SCZ. Målet med dette forslaget er nå å vurdere om forbedret WM av nikotin er mediert av potensering av LTP i DLPFC.

Hypotese:

1. Pasienter med SCZ vil ha redusert DLPFC LTP og svekket WM sammenlignet med friske kontroller.
2. Akutt nikotintyggegummiutfordring vil dempe DLPFC LTP- og WM-underskuddet hos pasienter med SCZ.
3. Nikotinnivåer i plasma vil korrelere med forbedring i DLPFC LTP.
4. Reversering av DLPFC LTP-underskuddet hos pasienter med SCZ vil være assosiert med bedring i WM.

Metoder:

Forsøkspersoner: Fjorten friske ikke-røykere og 14 ikke-røykere med SCZ vil fullføre denne utforskende studien. Denne prøvestørrelsen er basert på en tidligere studie som brukte TMS-EEG-metoden og viste en signifikant forskjell i kortikal inhibering mellom friske kontroller og SCZ-pasienter [10], og vil være tilstrekkelig til å oppdage en middels effektstørrelse (Cohens d=0,72) α=0,05, 1-β=0,80) av nikotinbehandling. Kun pasienter som behandles med en stabil dose antipsykotisk medisin (≥1 måned) vil bli inkludert i denne studien. Dette kan potensielt forvirre resultatene ettersom etterforskerne bruker sunne ikke-medisinerte kontroller for sammenligning. Imidlertid er design innen fag et forsøk på å kontrollere for slike effekter. Studiedesign: Studien vil være en dobbeltblindet, placebokontrollert, crossover-studie bestående av to PAS-25 testøkter med en måneds mellomrom, etterfulgt av en 7 dagers post-PAS oppfølgingstestøkt hver. Farmakologisk behandling: Nikotin (4 mg) eller matchende placebo-tyggegummi vil bli administrert på hver av de to testdagene før baseline TMS-EEG-registrering. Maksimal konsentrasjon av nikotin i blodet nås etter 30 minutter, da vil det bli tatt blodprøver for å vurdere nikotinnivået. WM-vurdering: N-back-oppgaven måler evnen til å opprettholde aktiv informasjon online (dvs. WM) og er avhengig av at DLPFC fungerer. Bokstaver presenteres i en kontinuerlig sekvens og forsøkspersonen blir bedt om å svare hvis de gjenkjenner den nåværende bokstaven som den samme bokstaven vises som dukket opp som N (0, 1, 2 eller 3) bokstavene bak, dvs. "N-bak". N-ryggen vil bli administrert på treningsøkten før test (for å kontrollere treningseffekter), baseline, 120 minutter og 1 uke etter PAS. Paret assosiativ stimulering (PAS): Sammenkoblingene vil skje over en periode på 30 minutter, og den perifere nervestimuleringen og TMS til DLPFC vil bli levert ved 0,1 Hz. For å sikre DLPFC-lokaliseringen, vil nevronavigasjonsteknikker som bruker MRIcro/reg-programvaren og en T1-vekt MR-skanning bli brukt. Kvantifisere LTP: For å vurdere DLPFC LTP, vil endring i kortikal fremkalt aktivitet bli målt ved bruk av pre- og post-PAS TMS-EEG-opptak. TMS-pulser vil bli generert ved hjelp av to Magstim 200-stimulatorer (Magstim Company Ltd., UK) koblet til og en 7 cm åttetalsspole via en Bistim-modul. Et tog på 100 pulser (0,1 Hz) vil bli administrert sammen med EEG-registreringer; (1) før PAS for å vurdere baseline kortikal fremkalt aktivitet og (2) på forskjellige tidspunkter (0, 15, 30, 60,120 minutter og 7 dager) etter PAS-25. EEG vil bli registrert ved å bruke de DLPFC-tilsvarende elektrodene til et 64-kanals Synamps 2 EEG-system. Kortikal fremkalt aktivitet vil bli definert som arealet under den korrigerte kurven for de gjennomsnittlige EEG-registreringene (50-275 ms post-stimulus) og LTP vil bli kvantifisert som endringen i kortikal fremkalt aktivitet fra baseline. Statistikk: Innenfor og mellom emner vil sammenligninger bli utført ved bruk av gjentatte mål, blandede faktorer, ANOVAer når det er hensiktsmessig. Forholdet mellom LTP og nikotinnivåer vil bli vurdert ved hjelp av Pearson-korrelasjoner. P-verdier vil bli satt til 0,05 og flere sammenligninger vil bli Bonferroni-korrigert.

Betydning: Resultatene av denne studien vil gi viktig ny kunnskap om mekanismer som ligger til grunn for kognitive forbedringsstrategier i SCZ. Det vil si at etterforskerne har til hensikt å dechiffrere de komplekse farmakologiske mekanismene som ligger til grunn for nikotinisk kolinerg forbedring av plastisitet i DLPFC. Slike funn vil også bidra til å generere viktige biomarkører gjennom hvilke kognitive styrkende strategier kan måles biologisk som potensielt kan føre til utvikling av mer personlig behandling av kognitive underskudd i denne svekkende lidelsen.