Účinky akutní léčby nikotinem na neuroplasticitu a paměť u pacientů se schizofrenií (NIC-PAS)

Východiska: Schizofrenie (SCZ) je často spojena s výrazným deficitem pracovní paměti (WM), jehož patofyziologie úzce souvisí s dysfunkcí závislou na dorzolaterálním prefrontálním kortexu (DLPFC)[1]. Tyto deficity předpovídají výsledek onemocnění a špatnou odpověď na léčbu antipsychotiky[2]. V důsledku toho je objasnění fyziologie deficitů WM závislých na DLPFC u SCZ klíčem k lepšímu porozumění této nemoci a její léčbě.

Pacienti s SCZ vykazují neobvykle vysokou prevalenci kouření a vysoká míra selhání odvykání kouření je běžně spojena s deficitem WM[3]. Centrální nikotinový acetylcholinový receptor (nAChR) je hlavním cílem nikotinu. Několik linií důkazů silně naznačuje, že systém nAChR je slibným cílem pro léčbu kognitivních deficitů u SCZ. Patří sem následující pozorování: (1) exprese receptorů nAChRs je abnormální v několika oblastech mozku, včetně PFC, v post mortem mozcích pacientů s SCZ, (2) geny kódující podjednotky nAChR jsou kandidátními rizikovými geny pro SCZ a závislost na nikotinu a (3) abstinence kouření způsobuje deficity WM, které korelují s hladinami nikotinu v krvi, jsou zmírněny obnovením kouření a jsou blokovány antagonisty nAChR u pacientů s SCZ, ale ne u zdravých kontrolních kuřáků (např.[4] ). Základní mechanismus, kterým nikotin a nAChR ovlivňují paměť závislou na DLPFC v SCZ, však stále nejsou známy. Jedním z takových mechanismů může být zvýšení neurální plasticity vyvolané nikotinem.

Neuroplasticita, která zahrnuje dlouhodobou potenciaci (LTP), je navrhovaným fyziologickým mechanismem pro tvorbu paměti. LTP je závislá na optimální interakci mezi systémy glutamátu (GLU), dopaminu (DA) a kyseliny γ-aminomáselné (GABA) a poruchy v těchto systémech pravděpodobně vysvětlují, proč pacienti s SCZ vykazují deficity WM a neuroplasticity [5,6]. nAChR jsou přítomny na neuronech GABA, GLU a DA a nikotin by mohl potenciálně zlepšit kognici modulací těchto systémů. Studie prokázaly, že akutní podávání nikotinu potencuje neurální plasticitu v motorickém kortexu zdravých lidských subjektů. Jedna z těchto studií použila párovou asociativní stimulaci (PAS), mocné paradigma pro indexování LTP v motorické kůře, k posouzení účinků nikotinu na LTP u nekuřáků[7]. Výsledky ukazují, že nikotin posiluje mechanismy podobné LTP indukované PAS v motorickém kortexu[7]. K dnešnímu dni však neexistuje žádné přímé měření plasticity podobné LTP z DLPFC u lidí. K překonání tohoto problému vyvinula výzkumná skupina novou PAS techniku ​​kombinované transkraniální magnetické stimulace (TMS) a elektroencefalografie (EEG)[8] k přímému indexování LTP z DLPFC.

Konvenční metody aplikace PAS zahrnují opakované dodání dvou párových stimulací: první je elektrická stimulace periferního nervu pravého středního nervu ruky a o 25 ms později druhý pulz TMS dodaný do kontralaterálního motorického kortexu (proto PAS-25). . Prostřednictvím opakovaného párování těchto dvou stimulací vede PAS-25 ke zvýšené aktivaci výstupních neuronů, což představuje přímou míru LTP u lidí[9]. Výzkumná laboratoř nedávno zaznamenala PAS-LTP v DLFPC pomocí nové techniky TMS-EEG[8]. Zde je PAS aplikován na DLPFC opakovaným dodáním: (1) stimulace periferního nervu na pravou stranu, následované o 25 ms později; (2) pulz TMS dodaný do levého DLPFC. PAS-indukovaná potenciace kortikální evokované aktivity je pak měřena přímo z DLPFC a představuje LTP v této oblasti jako interneurony aktivované z kortikální stimulace a periferní stimulace, naopak aktivují DLPFC výstupní neurony současně a zvyšují jejich aktivitu, když se opakují po dobu 30 minut. Aktivace somatosenzorického kortexu stimulací periferního nervu se tedy bude šířit do DLPFC a dorazí tam současně s pulzem TMS vedoucím k LTP. Platnost této techniky se opírá o pozorování, že existují silné korelace mezi TMS indukovanými evokovanými potenciály v motoru a DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP se kvantifikuje jako změna kortikální evokované aktivity DLPFC od výchozí hodnoty (před PAS) do různých časových bodů po PAS-25 (po PAS). Předběžná data z probíhající studie výzkumníků používajících tyto nové metody ukazují, že PAS-25 indukuje významný LTP v DLPFC. Například u zdravých kontrol byla kortikální evokovaná aktivita v DLPFC usnadněna o 56 % po PAS (maximální bod facilitace), zatímco u pacientů s SCZ byla kortikální evokovaná aktivita po PAS zvýšena pouze o 16 % (Cohenovo d=0,80). . Toto je podle vědců vědců poprvé, kdy byl LTP někdy prokázán in vivo v DLPFC u lidí, a poprvé, kdy byly u pacientů s SCZ hlášeny deficity LTP v DLPFC. Cílem tohoto návrhu je nyní posoudit, zda je zesílení WM nikotinem zprostředkováno potenciací LTP v DLPFC.

Hypotéza:

1. Pacienti s SCZ budou mít sníženou DLPFC LTP a zhoršenou WM ve srovnání se zdravými kontrolami.
2. Akutní nikotinová žvýkačka zmírní deficit DLPFC LTP a WM u pacientů s SCZ.
3. Hladiny nikotinu v plazmě budou korelovat se zlepšením DLPFC LTP.
4. Zvrat deficitu DLPFC LTP u pacientů s SCZ bude spojen se zlepšením WM.

Metody:

Předměty: Tuto průzkumnou studii dokončí 14 zdravých nekuřáků a 14 nekuřáků s SCZ. Tato velikost vzorku je založena na předchozí studii, která používala metodu TMS-EEG a prokázala významný rozdíl v kortikální inhibici mezi zdravými kontrolami a pacienty s SCZ[10] a bude dostatečná pro detekci střední velikosti účinku (Cohenovo d=0,72 a=0,05, 1-p=0,80) léčby nikotinem. Do této studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří jsou léčeni stabilní dávkou antipsychotické medikace (≥ 1 měsíc). To by mohlo potenciálně zmást výsledky, protože výzkumníci pro srovnání používají zdravé neléčivé kontroly. Vnitropodnikový design je však snahou o kontrolu takových efektů. Design studie: Studie bude dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená studie sestávající ze dvou testovacích relací PAS-25 s odstupem jednoho měsíce, po nichž bude každé 7 dní po následném testu PAS. Farmakologická léčba: Nikotin (4 mg) nebo odpovídající žvýkačky s placebem budou podávány každý ze dvou testovacích dnů před základním záznamem TMS-EEG. Maximální koncentrace nikotinu v krvi je dosažena po 30 minutách, v tomto okamžiku budou odebrány vzorky krve pro stanovení hladin nikotinu. Hodnocení WM: Úloha N-back měří schopnost udržovat aktivní informace online (tj. WM) a je závislý na fungování DLPFC. Písmena jsou prezentována v nepřetržitém pořadí a subjekt je požádán, aby odpověděl, pokud rozpozná současné písmeno, protože se objevilo stejné písmeno, které se objevilo jako N (0, 1, 2 nebo 3) písmen zpět, tj. „N-back“. N-back bude podán při tréninku před testem (pro kontrolu efektů tréninku), základní linii, 120 minut a 1 týden po PAS. Párová asociativní stimulace (PAS): Párování bude probíhat po dobu 30 minut a stimulace periferních nervů a TMS do DLPFC budou dodávány při 0,1 Hz. K zajištění lokalizace DLPFC budou použity neuronavigační techniky využívající software MRIcro/reg a skenování MRI podle hmotnosti T1. Kvantifikace LTP: Pro posouzení DLPFC LTP bude měřena změna kortikální evokované aktivity pomocí pre- a post-PAS TMS-EEG záznamů. Pulsy TMS budou generovány pomocí dvou stimulátorů Magstim 200 (Magstim Company Ltd., Spojené království) připojených k 7 cm cívce s osmičkovou hlavou přes modul Bistim. Společně s EEG záznamy bude podán sled 100 pulzů (0,1 Hz); (1) před PAS za účelem vyhodnocení základní kortikální evokované aktivity a (2) v různých časových bodech (0, 15, 30, 60, 120 min a 7 dní) po PAS-25. EEG bude zaznamenáno pomocí elektrod odpovídajících DLPFC 64kanálového systému Synamps 2 EEG. Kortikální evokovaná aktivita bude definována jako plocha pod rektifikovanou křivkou pro zprůměrované EEG záznamy (50-275 ms po stimulu) a LTP bude kvantifikován jako změna v kortikální evokované aktivitě od výchozí hodnoty. Statistika: Srovnání mezi subjekty a mezi subjekty budou prováděna za použití opakovaných měření, smíšených faktorů, ANOVA, pokud je to vhodné. Vztah mezi hladinami LTP a nikotinu bude hodnocen pomocí Pearsonových korelací. P-hodnoty budou nastaveny na 0,05 a vícenásobná srovnání budou opravena Bonferroniho.

Význam: Výsledky této studie poskytnou důležité nové poznatky o mechanismech, které jsou základem strategií kognitivního posílení v SCZ. To znamená, že výzkumníci mají v úmyslu dešifrovat složité farmakologické mechanismy, které jsou základem nikotinového cholinergního zvýšení plasticity v DLPFC. Taková zjištění také pomohou vytvořit důležité biomarkery, jejichž prostřednictvím lze biologicky měřit strategie zlepšující kognitivní funkce, které mohou potenciálně vést k vývoji personalizovanější léčby kognitivních deficitů u této oslabující poruchy.