Akuutin nikotiinihoidon vaikutukset neuroplastisuuteen ja muistiin skitsofreniapotilailla (NIC-PAS)

Tausta: Skitsofrenia (SCZ) liittyy usein merkittäviin työmuistin (WM) puutteisiin, joiden patofysiologia liittyy läheisesti dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC) riippuvaiseen toimintahäiriöön[1]. Nämä puutteet ennustavat sairauden loppua ja huonoa vastetta psykoosihoitoon[2]. Näin ollen DLPFC-riippuvaisten WM-puutteiden fysiologian selvittäminen SCZ:ssä on avainasemassa tämän sairauden ja sen hoidon ymmärtämisessä.

SCZ-potilailla on epätavallisen korkea tupakoinnin esiintyvyys, ja tupakoinnin lopettamisen epäonnistumisten suuri määrä liittyy yleisesti WM-vajeisiin[3]. Keskinkertainen nikotiiniasetyylikoliinireseptori (nAChR) on nikotiinin pääkohde. Useat todisteet viittaavat vahvasti siihen, että nAChR-järjestelmä on lupaava kohde kognitiivisten puutteiden hoidossa SCZ: ssä. Näitä ovat seuraavat havainnot: (1) nAChRs-reseptorien ilmentyminen on epänormaalia useilla aivoalueilla, mukaan lukien PFC, SCZ-potilaiden post mortem -aivoissa, (2) nAChR-alayksiköitä koodaavat geenit ovat SCZ- ja nikotiiniriippuvuuden riskigeenejä. , ja (3) tupakoinnin pidättäytyminen aiheuttaa WM-vajeita, jotka korreloivat veren nikotiinipitoisuuksien kanssa, joita lievittää tupakoinnin aloittaminen uudelleen ja nAChR-antagonistit estävät ne SCZ-potilailla, mutta eivät terveillä kontrollitupakoitsijoilla (esim [4]). ). Taustalla olevaa mekanismia, jonka kautta nikotiini ja nAChR:t vaikuttavat DLPFC-riippuvaiseen muistiin SCZ:ssä, ei kuitenkaan vielä tunneta. Nikotiinin aiheuttama hermoston plastisuuden lisääntyminen voi olla yksi tällainen mekanismi.

Neuroplastisuus, johon sisältyy pitkäaikainen potentiaatio (LTP), on ehdotettu fysiologinen mekanismi muistin muodostumiselle. LTP on riippuvainen optimaalisesta vuorovaikutuksesta glutamaatti- (GLU), dopamiini- (DA) ja y-aminovoihappo (GABA) -järjestelmien välillä, ja näiden järjestelmien häiriöt selittävät todennäköisesti, miksi SCZ-potilailla on puutteita WM:ssä ja neuroplastisuudessa [5,6]. nAChR:t ovat läsnä GABA-, GLU- ja DA-neuroneissa, ja nikotiini voisi mahdollisesti parantaa kognitiota moduloimalla näitä järjestelmiä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutti nikotiinin antaminen voimistaa hermoplastisuutta terveiden ihmisten motorisessa aivokuoressa. Yhdessä näistä tutkimuksista käytettiin parillista assosiaatiostimulaatiota (PAS), joka on tehokas paradigma LTP:n indeksoimiseksi motorisessa aivokuoressa, arvioimaan nikotiinin vaikutuksia LTP:hen tupakoimattomilla[7]. Tulokset osoittavat, että nikotiini tehosti PAS:n indusoimia LTP:n kaltaisia ​​mekanismeja motorisessa aivokuoressa[7]. Tähän mennessä ei kuitenkaan ole suoritettu mittaamista DLPFC:n LTP:n kaltaisesta plastisuudesta ihmisillä. Tämän haasteen voittamiseksi tutkijaryhmä on kehittänyt uuden PAS-tekniikan, jossa yhdistetään transkraniaalista magneettista stimulaatiota (TMS) ja elektroenkefalografiaa (EEG)[8], joka indeksoi LTP:n suoraan DLPFC:stä.

Perinteiset menetelmät PAS:n soveltamiseksi sisältävät kahden parillisen stimulaation toistuvan antamisen: ensimmäinen on käden oikean keskihermon sähköinen ääreishermostimulaatio ja 25 ms myöhemmin toinen TMS-pulssi, joka toimitetaan kontralateraaliseen motoriseen aivokuoreen (siis PAS-25). . Näiden kahden stimulaation toistuvan pariliitoksen ansiosta PAS-25 lisää ulostulohermosolujen aktivaatiota, mikä edustaa suoraa LTP-mittausta ihmisillä[9]. Tutkijalaboratorio on äskettäin tallentanut PAS-LTP:n DLFPC:hen käyttämällä uutta TMS-EEG-tekniikkaa[8]. Tässä PAS:ta sovelletaan DLPFC:hen toistuvasti: (1) ääreishermostimulaatio oikealle puolelle, jota seuraa 25 ms myöhemmin; (2) vasemmalle DLPFC:lle toimitettu TMS-pulssi. PAS-indusoitu aivokuoren herättämän aktiivisuuden voimistuminen mitataan sitten suoraan DLPFC:stä ja edustaa LTP:tä tällä alueella, koska aivokuoren stimulaatiosta ja perifeerisestä stimulaatiosta aktivoituneet interneuronit puolestaan ​​​​aktivoivat DLPFC-lähtöhermosoluja samanaikaisesti ja lisäävät niiden aktiivisuutta, kun niitä toistetaan 30 minuutin ajan. Siten somatosensorisen aivokuoren aktivaatio ääreishermostimulaatiolla etenee DLPFC:hen ja saapuu sinne samanaikaisesti TMS-pulssin kanssa, mikä johtaa LTP:hen. Tämän tekniikan pätevyys perustuu havaintoon, että moottorin TMS-indusoitujen herätepotentiaalien ja DLPFC:n välillä on vahva korrelaatio (r=0,8-0,85, p < 0,001)[8]. LTP kvantifioidaan DLPFC:n aivokuoren aiheuttaman aktiivisuuden muutoksena lähtötasosta (pre-PAS) eri ajankohtiin PAS-25:n jälkeen (post-PAS). Alustavat tiedot tutkijoiden meneillään olevista tutkimuksista, joissa käytetään näitä uusia menetelmiä, osoittavat, että PAS-25 indusoi merkittävää LTP:tä DLPFC:ssä. Esimerkiksi terveillä kontrolleilla aivokuoren aiheuttamaa aktiivisuutta DLPFC:ssä helpotti 56 % PAS:n jälkeinen (maksimaalinen helpotuspiste), kun taas SCZ-potilailla aivokuoren aiheuttama aktiivisuus PAS:n jälkeen lisääntyi vain 16 % (Cohenin d = 0,80). . Tämä on tutkijoiden tietojen mukaan ensimmäinen kerta, kun LTP on koskaan osoitettu in vivo ihmisten DLPFC:ssä ja ensimmäinen kerta, kun LTP-vajetta DLPFC:ssä on raportoitu potilailla, joilla on SCZ. Tämän ehdotuksen tavoitteena on nyt arvioida, välittyykö nikotiinin tehostettu WM LTP:n tehostuminen DLPFC:ssä.

Hypoteesi:

1. Potilailla, joilla on SCZ, DLPFC LTP on heikentynyt ja WM heikentynyt terveisiin kontrolleihin verrattuna.
2. Akuutti nikotiinikumialtistus heikentää DLPFC LTP- ja WM-vajetta potilailla, joilla on SCZ.
3. Plasman nikotiinitasot korreloivat DLPFC LTP:n paranemisen kanssa.
4. DLPFC LTP-vajeen korjaaminen SCZ-potilailla liittyy WM:n paranemiseen.

Menetelmät:

Aiheet: Neljätoista tervettä tupakoimatonta ja 14 tupakoimatonta, joilla on SCZ, suorittavat tämän tutkivan tutkimuksen loppuun. Tämä otoskoko perustuu aikaisempaan tutkimukseen, jossa käytettiin TMS-EEG-menetelmää ja joka osoitti merkittävän eron aivokuoren estämisessä terveiden kontrollien ja SCZ-potilaiden välillä[10], ja se riittää havaitsemaan keskikokoisen vaikutuksen (Cohenin d=0,72). α = 0,05, 1-β = 0,80) nikotiinihoidon. Vain potilaat, joita hoidetaan vakaalla annoksella antipsykoottista lääkettä (≥ 1 kuukausi), otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Tämä voi mahdollisesti hämmentää tuloksia, koska tutkijat käyttävät vertailua varten terveitä lääkkeitä sisältämättömiä kontrolleja. Aiheiden sisäinen suunnittelu on kuitenkin yritys hallita tällaisia ​​vaikutuksia. Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimus on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, crossover-tutkimus, joka koostuu kahdesta PAS-25-testausistunnosta kuukauden välein, joita seuraa 7 päivän PAS-seurantatesti. Farmakologinen hoito: Nikotiinia (4 mg) tai vastaavaa lumekumia annetaan jokaisena kahdena testipäivänä ennen lähtötason TMS-EEG-tallennusta. Maksimaalinen nikotiinipitoisuus veressä saavutetaan 30 minuutin kuluttua, jolloin otetaan verinäytteitä nikotiinipitoisuuden arvioimiseksi. WM-arviointi: N-back -tehtävä mittaa kykyä ylläpitää aktiivista tietoa verkossa (esim. WM) ja riippuu DLPFC:n toiminnasta. Kirjaimet esitetään jatkuvassa järjestyksessä ja koehenkilöä pyydetään vastaamaan, jos hän tunnistaa nykyisen kirjeen samaksi kirjaimeksi, joka esiintyi N (0, 1, 2 tai 3) kirjaimena taaksepäin, eli "N-takaisin". N-selkä annetaan testausta edeltävässä harjoittelussa (harjoitusvaikutusten valvomiseksi), lähtötilanteessa, 120 minuuttia ja 1 viikko PAS:n jälkeen. Paired Associative Stimulation (PAS): Pariliitokset tapahtuvat 30 minuutin aikana, ja ääreishermostimulaatio ja TMS toimitetaan DLPFC:lle 0,1 Hz:n taajuudella. DLPFC:n lokalisoinnin varmistamiseksi käytetään neuronavigaatiotekniikoita, joissa käytetään MRIcro/reg-ohjelmistoa ja T1-painoista MRI-skannausta. LTP:n kvantifiointi: DLPFC LTP:n arvioimiseksi aivokuoren aiheuttaman aktiivisuuden muutos mitataan käyttämällä PAS:n edeltäviä ja jälkeisiä TMS-EEG-tallenteita. TMS-pulssit tuotetaan käyttämällä kahta Magstim 200 -stimulaattoria (Magstim Company Ltd., UK), jotka on kytketty Bistim-moduuliin ja 7 cm:n kahdeksasta kelaa sen kautta. EEG-tallenteiden yhteydessä annetaan 100 pulssin (0,1 Hz) sarja; (1) ennen PAS:ää aivokuoren aiheuttaman lähtötason arvioimiseksi ja (2) eri ajankohtina (0, 15, 30, 60 120 min ja 7 päivää) PAS-25:n jälkeen. EEG tallennetaan käyttämällä 64-kanavaisen Synamps 2 EEG -järjestelmän DLPFC:tä vastaavia elektrodeja. Aivokuoren herätetty aktiivisuus määritellään oikaistun käyrän alla olevaksi alueeksi keskiarvoistettujen EEG-tallenteiden (50-275 ms post-stimulus) osalta, ja LTP kvantifioidaan muutoksena aivokuoren herättämässä aktiivisuudessa lähtötasosta. Tilastot: Vertailut koehenkilöiden sisällä ja välillä tehdään käyttäen toistuvia mittauksia, sekatekijä-, ANOVA-testejä tarvittaessa. LTP:n ja nikotiinitasojen välinen suhde arvioidaan Pearson-korrelaatioiden avulla. P-arvot asetetaan arvoon 0,05 ja useat vertailut Bonferroni-korjataan.

Merkitys: Tämän tutkimuksen tulokset tarjoavat tärkeää uutta tietoa SCZ:n kognitiivisten tehostamisstrategioiden taustalla olevista mekanismeista. Toisin sanoen tutkijat aikovat tulkita monimutkaiset farmakologiset mekanismit, jotka ovat DLPFC:n plastisuuden nikotiinikolinergisen lisäyksen taustalla. Tällaiset havainnot auttavat myös luomaan tärkeitä biomarkkereita, joiden avulla kognitiivisia parantavia strategioita voidaan mitata biologisesti, mikä voi mahdollisesti johtaa yksilöllisempien hoitojen kehittämiseen kognitiivisten puutteiden hoitoon tässä heikentävässä häiriössä.