Effekter av akut nikotinbehandling på neuroplasticitet och minne hos patienter med schizofreni (NIC-PAS)

Bakgrund: Schizofreni (SCZ) är ofta associerad med markerade arbetsminnesbrister (WM) vars patofysiologi är nära relaterad till dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)-beroende dysfunktion[1]. Dessa brister förutsäger sjukdomsutfall och dåligt svar på antipsykotisk behandling[2]. Följaktligen är att klarlägga fysiologin för DLPFC-beroende WM-underskott i SCZ nyckeln för att bättre förstå denna sjukdom och dess behandling.

Patienter med SCZ uppvisar en ovanligt hög förekomst av rökning och höga frekvenser av rökavvänjningsmisslyckanden är vanligtvis förknippade med WM-brist[3]. Den centrala nikotinacetylkolinreceptorn (nAChR) är huvudmålet för nikotin. Flera bevis tyder starkt på att nAChR-systemet är ett lovande mål för behandling av kognitiva underskott i SCZ. Dessa inkluderar följande observationer: (1) uttryck av nAChRs-receptorer är onormalt i flera hjärnregioner, inklusive PFC, i post mortem hjärnor hos patienter med SCZ, (2) gener som kodar för nAChR-subenheter är kandidatriskgener för SCZ och nikotinberoende , och (3) rökavhållsamhet producerar underskott av WM, som korrelerar med blodnivåer av nikotin, lindras genom återinförande av rökning och blockeras av nAChR-antagonister hos patienter med SCZ, men inte hos friska kontrollrökare (t.ex. [4] ). Den underliggande mekanismen genom vilken nikotin och nAChRs påverkar DLPFC-beroende minne i SCZ är dock fortfarande okänd. Nikotin-inducerad ökning av neural plasticitet kan representera en sådan mekanism.

Neuroplasticitet, som inkluderar långsiktig potentiering (LTP), är en föreslagen fysiologisk mekanism för minnesbildning. LTP är beroende av en optimal interaktion mellan glutamat (GLU), dopamin (DA) och γ-aminosmörsyra (GABA) system och störningar i dessa system förklarar sannolikt varför patienter med SCZ uppvisar brister i WM och neuroplasticitet [5,6]. nAChR finns på GABA, GLU och DA neuroner och nikotin kan potentiellt förbättra kognition genom att modulera dessa system. Studier har visat att akut nikotinadministrering potentierar neural plasticitet i den motoriska cortexen hos friska människor. En av dessa studier använde Paired Associative Stimulation (PAS), ett kraftfullt paradigm för att indexera LTP i den motoriska cortex, för att bedöma effekterna av nikotin på LTP hos icke-rökare[7]. Resultaten visar att nikotin förbättrade LTP-liknande mekanismer inducerade av PAS i motorbarken [7]. Hittills har det dock inte funnits något direkt mått på LTP-liknande plasticitet från DLPFC hos människor. För att övervinna denna utmaning har forskargruppen utvecklat en ny PAS-teknik för kombinerad transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och elektroencefalografi (EEG)[8] för att direkt indexera LTP från DLPFC.

Konventionella metoder för att applicera PAS involverar upprepad leverans av två parade stimuleringar: den första är en elektrisk perifer nervstimulering av höger mediannerv i handen och 25 ms senare en andra TMS-puls som levereras till den kontralaterala motoriska cortex (därav PAS-25) . Genom upprepad parning av dessa två stimuleringar resulterar PAS-25 i ökad aktivering av utgående neuroner som representerar ett direkt mått på LTP hos människor[9]. Utredarnas labb har nyligen registrerat PAS-LTP i DLFPC med en ny teknik för TMS-EEG[8]. Här appliceras PAS på DLPFC genom upprepad leverans av: (1) en perifer nervstimulering till höger sida, följt 25 ms senare av; (2) en TMS-puls levererad till vänster DLPFC. PAS-inducerad potentiering av kortikal framkallad aktivitet mäts sedan direkt från DLPFC och representerar LTP i denna region som interneuroner aktiverade från kortikal stimulering och perifer stimulering, i sin tur aktiverar DLPFC-utgångsneuroner samtidigt och ökar deras aktivitet när de upprepas under 30 minuter. Således kommer aktiveringen av den somatosensoriska cortexen genom perifer nervstimulering att fortplanta sig till DLPFC och anlända dit samtidigt med TMS-pulsen som resulterar i LTP. Giltigheten av denna teknik bygger på observationen att det finns starka korrelationer mellan TMS-inducerade framkallade potentialer i motorn och DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP kvantifieras som förändring i DLPFC-kortikal framkallad aktivitet från baslinje (pre-PAS) till olika tidpunkter efter PAS-25 (post-PAS). Preliminära data från utredarnas pågående studie med dessa nya metoder visar att PAS-25 inducerar signifikant LTP i DLPFC. Till exempel, hos friska kontroller underlättades kortikalt framkallad aktivitet i DLPFC med 56 % post-PAS (maximal point of facilitation) medan hos patienter med SCZ den kortikalt framkallade aktiviteten post-PAS endast ökade med 16 % (Cohens d=0,80) . Detta är enligt utredarnas kunskap första gången som LTP någonsin har påvisats in vivo i DLPFC hos människor och första gången som LTP-brist i DLPFC har rapporterats hos patienter med SCZ. Syftet med detta förslag är nu att bedöma om förstärkt WM av nikotin förmedlas genom potentiering av LTP i DLPFC.

Hypotes:

1. Patienter med SCZ kommer att ha reducerad DLPFC LTP och nedsatt WM jämfört med friska kontroller.
2. Akut nikotintuggummi utmaning kommer att dämpa DLPFC LTP och WM underskott hos patienter med SCZ.
3. Nikotinnivåer i plasma kommer att korrelera med förbättring av DLPFC LTP.
4. Återföring av DLPFC LTP-underskottet hos patienter med SCZ kommer att associeras med förbättring av WM.

Metoder:

Ämnen: Fjorton friska icke-rökare och 14 icke-rökare med SCZ kommer att slutföra denna explorativa studie. Denna provstorlek är baserad på en tidigare studie som använde TMS-EEG-metoden och visade en signifikant skillnad i kortikal hämning mellan friska kontroller och SCZ-patienter[10], och kommer att vara tillräcklig för att detektera en medelstor effektstorlek (Cohens d=0,72) a=0,05, 1-p=0,80) av nikotinbehandling. Endast patienter som behandlas med en stabil dos antipsykotisk medicin (≥1 månad) kommer att inkluderas i denna studie. Detta kan potentiellt förvirra resultaten eftersom utredarna använder friska icke-medicinerade kontroller för jämförelse. Emellertid är designen inom ämnena ett försök att kontrollera för sådana effekter. Studiedesign: Studien kommer att vara en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie bestående av två PAS-25-testsessioner med en månads mellanrum, följt av en 7-dagars post-PAS-uppföljningstestsession vardera. Farmakologisk behandling: Nikotin (4 mg) eller matchande placebogummi kommer att administreras på var och en av de två testdagarna före baslinje TMS-EEG-registrering. Maximal nikotinkoncentration i blodet uppnås efter 30 minuter, då tas blodprover för att bedöma nikotinnivåerna. WM-bedömning: N-back-uppgiften mäter förmågan att upprätthålla aktiv information online (dvs. WM) och är beroende av att DLPFC fungerar. Bokstäverna presenteras i en kontinuerlig sekvens och försökspersonen uppmanas att svara om de känner igen den aktuella bokstaven eftersom samma bokstav visas som förekom som N (0, 1, 2 eller 3) bokstäver bakåt, d.v.s. "N-back". N-ryggen kommer att administreras vid träningspasset före testet (för att kontrollera träningseffekter), baseline, 120 minuter och 1 vecka efter PAS. Paired Associative Stimulation (PAS): Parningarna kommer att ske under en period på 30 minuter och den perifera nervstimuleringen och TMS till DLPFC kommer att levereras vid 0,1 Hz. För att säkerställa DLPFC-lokaliseringen kommer neuronavigationstekniker som använder MRIcro/reg-programvaran och en T1-vikts MRI-skanning att användas. Kvantifiera LTP: För att bedöma DLPFC LTP kommer förändring i kortikal framkallad aktivitet att mätas med hjälp av pre- och post-PAS TMS-EEG-inspelningar. TMS-pulser kommer att genereras med hjälp av två Magstim 200-stimulatorer (Magstim Company Ltd., Storbritannien) anslutna till och en 7 cm-åttaspole via en Bistim-modul. Ett tåg på 100 pulser (0,1 Hz) kommer att administreras tillsammans med EEG-inspelningar; (1) före PAS för att bedöma baslinjens kortikal framkallad aktivitet och (2) vid olika tidpunkter (0, 15, 30, 60,120 min och 7 dagar) efter PAS-25. EEG kommer att spelas in med DLPFC-motsvarande elektroder i ett 64-kanals Synamps 2 EEG-system. Kortikal framkallad aktivitet kommer att definieras som arean under den korrigerade kurvan för de genomsnittliga EEG-registreringarna (50-275 ms post-stimulus) och LTP kommer att kvantifieras som förändringen i kortikalt framkallad aktivitet från baslinjen. Statistik: Inom och mellan ämnen kommer jämförelser att utföras med hjälp av upprepade mätningar, blandade faktorer, ANOVAs när så är lämpligt. Förhållandet mellan LTP och nikotinnivåer kommer att bedömas med hjälp av Pearson-korrelationer. P-värden kommer att sättas till 0,05 och flera jämförelser kommer att Bonferroni-korrigeras.

Betydelse: Resultaten av denna studie kommer att ge viktig ny kunskap om mekanismer som ligger bakom kognitiva förbättringsstrategier i SCZ. Det vill säga, utredarna avser att dechiffrera de komplexa farmakologiska mekanismerna som ligger till grund för nikotinisk kolinerg förbättring av plasticitet i DLPFC. Sådana fynd kommer också att bidra till att generera viktiga biomarkörer genom vilka kognitiva förbättrande strategier kan mätas biologiskt som potentiellt kan leda till utvecklingen av mer personliga behandlingar av kognitiva brister i denna försvagande sjukdom.