Auswirkungen einer akuten Nikotinbehandlung auf Neuroplastizität und Gedächtnis bei Patienten mit Schizophrenie (NIC-PAS)

Hintergrund: Schizophrenie (SCZ) ist häufig mit ausgeprägten Defiziten des Arbeitsgedächtnisses (WM) verbunden, deren Pathophysiologie eng mit der vom dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) abhängigen Dysfunktion verbunden ist[1]. Diese Defizite sagen den Krankheitsverlauf und ein schlechtes Ansprechen auf eine Behandlung mit Antipsychotika voraus[2]. Folglich ist die Aufklärung der Physiologie von DLPFC-abhängigen MW-Defiziten bei SCZ der Schlüssel zum besseren Verständnis dieser Krankheit und ihrer Behandlung.

Patienten mit SCZ weisen eine ungewöhnlich hohe Prävalenz des Rauchens auf, und hohe Raucherentwöhnungsraten sind häufig mit MW-Defiziten verbunden[3]. Der zentrale nikotinische Acetylcholinrezeptor (nAChR) ist das Hauptziel für Nikotin. Mehrere Beweislinien deuten stark darauf hin, dass das nAChR-System ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung kognitiver Defizite bei SCZ ist. Dazu gehören die folgenden Beobachtungen: (1) Die Expression von nAChRs-Rezeptoren ist in mehreren Gehirnregionen, einschließlich der PFC, in Post-Mortem-Gehirnen von Patienten mit SCZ abnormal, (2) Gene, die für nAChR-Untereinheiten kodieren, sind Kandidaten-Risikogene für SCZ und Nikotinsucht und (3) Rauchabstinenz führt zu MW-Defiziten, die mit den Nikotinspiegeln im Blut korrelieren, durch Wiederaufnahme des Rauchens gelindert und durch nAChR-Antagonisten bei Patienten mit SCZ blockiert werden, jedoch nicht bei gesunden Kontrollrauchern (z. B. [4] ). Der zugrunde liegende Mechanismus, durch den Nikotin und nAChRs das DLPFC-abhängige Gedächtnis in SCZ beeinflussen, ist jedoch noch unbekannt. Nikotininduzierte Erhöhungen der neuralen Plastizität könnten einen solchen Mechanismus darstellen.

Neuroplastizität, die Langzeitpotenzierung (LTP) umfasst, ist ein vorgeschlagener physiologischer Mechanismus für die Gedächtnisbildung. LTP ist abhängig von einer optimalen Wechselwirkung zwischen den Systemen Glutamat (GLU), Dopamin (DA) und γ-Aminobuttersäure (GABA), und Störungen in diesen Systemen erklären wahrscheinlich, warum Patienten mit SCZ Defizite bei MW und Neuroplastizität aufweisen[5,6]. nAChR sind auf GABA-, GLU- und DA-Neuronen vorhanden, und Nikotin könnte möglicherweise die Wahrnehmung verbessern, indem es diese Systeme moduliert. Studien haben gezeigt, dass eine akute Nikotinverabreichung die neurale Plastizität im motorischen Kortex gesunder Menschen potenziert. Eine dieser Studien verwendete die gepaarte assoziative Stimulation (PAS), ein leistungsstarkes Paradigma zur Indizierung von LTP im motorischen Kortex, um die Auswirkungen von Nikotin auf LTP bei Nichtrauchern zu bewerten[7]. Die Ergebnisse zeigen, dass Nikotin die durch PAS induzierten LTP-ähnlichen Mechanismen im motorischen Kortex verstärkte[7]. Bis heute gab es jedoch kein direktes Maß für die LTP-ähnliche Plastizität des DLPFC beim Menschen. Um diese Herausforderung zu bewältigen, hat die Forschergruppe eine neuartige PAS-Technik der kombinierten transkraniellen Magnetstimulation (TMS) und Elektroenzephalographie (EEG)[8] entwickelt, um LTP direkt vom DLPFC zu indizieren.

Herkömmliche Methoden zur Anwendung von PAS beinhalten die wiederholte Abgabe von zwei gepaarten Stimulationen: die erste ist eine elektrische periphere Nervenstimulation des rechten Mittelnervs der Hand und 25 ms später ein zweiter TMS-Impuls, der an den kontralateralen motorischen Kortex abgegeben wird (daher PAS-25). . Durch die wiederholte Paarung dieser beiden Stimulationen führt PAS-25 zu einer erhöhten Aktivierung von Output-Neuronen, die ein direktes Maß für LTP beim Menschen darstellt[9]. Das Forscherlabor hat kürzlich PAS-LTP im DLFPC unter Verwendung einer neuartigen TMS-EEG-Technik aufgezeichnet[8]. Hier wird PAS auf die DLPFC angewendet durch wiederholte Abgabe von: (1) einer peripheren Nervenstimulation auf der rechten Seite, gefolgt von 25 ms später; (2) ein TMS-Impuls, der an den linken DLPFC geliefert wird. Die PAS-induzierte Potenzierung der kortikal evozierten Aktivität wird dann direkt vom DLPFC gemessen und stellt LTP in dieser Region dar, da Interneurone, die durch kortikale Stimulation und periphere Stimulation aktiviert werden, wiederum DLPFC-Ausgangsneuronen gleichzeitig aktivieren und ihre Aktivität erhöhen, wenn sie über 30 min wiederholt werden. Somit breitet sich die Aktivierung des somatosensorischen Kortex durch periphere Nervenstimulation zum DLPFC aus und kommt dort gleichzeitig mit dem TMS-Impuls an, was zu LTP führt. Die Gültigkeit dieser Technik beruht auf der Beobachtung, dass es starke Korrelationen zwischen TMS-induzierten evozierten Potentialen im Motor und DLPFC gibt (r = 0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP wird als Änderung der kortikal evozierten DLPFC-Aktivität von der Grundlinie (vor PAS) zu verschiedenen Zeitpunkten nach PAS-25 (nach PAS) quantifiziert. Vorläufige Daten aus der laufenden Studie der Forscher unter Verwendung dieser neuartigen Methoden zeigen, dass PAS-25 eine signifikante LTP im DLPFC induziert. Beispielsweise wurde bei gesunden Kontrollpersonen die kortikal evozierte Aktivität im DLPFC um 56 % nach PAS erleichtert (Maximalpunkt der Erleichterung), während bei Patienten mit SCZ die kortikal evozierte Aktivität nach PAS nur um 16 % erhöht war (Cohens d = 0,80). . Dies ist nach Kenntnis der Forscher das erste Mal, dass LTP jemals in-vivo im DLPFC von Menschen nachgewiesen wurde, und das erste Mal, dass LTP-Defizite im DLPFC bei Patienten mit SCZ berichtet wurden. Das Ziel dieses Vorschlags ist es nun zu beurteilen, ob verstärkte WM durch Nikotin durch Potenzierung von LTP im DLPFC vermittelt wird.

Hypothese:

1. Patienten mit SCZ haben im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine reduzierte DLPFC-LTP und eine beeinträchtigte WM.
2. Akute Nikotinkaugummiprovokation dämpft das DLPFC-LTP- und WM-Defizit bei Patienten mit SCZ.
3. Die Nikotinspiegel im Plasma korrelieren mit der Verbesserung des DLPFC LTP.
4. Die Umkehrung des DLPFC-LTP-Defizits bei Patienten mit SCZ wird mit einer Verbesserung des MW einhergehen.

Methoden:

Probanden: Vierzehn gesunde Nichtraucher und 14 Nichtraucher mit SCZ werden diese explorative Studie abschließen. Diese Stichprobengröße basiert auf einer früheren Studie, die die TMS-EEG-Methode verwendete und einen signifikanten Unterschied in der kortikalen Hemmung zwischen gesunden Kontrollen und SCZ-Patienten zeigte [10], und wird ausreichen, um eine mittlere Effektgröße (Cohens d = 0,72 ; α = 0,05, 1-β = 0,80) der Nikotinbehandlung. In diese Studie werden nur Patienten aufgenommen, die mit einer stabilen Dosis von Antipsychotika (≥ 1 Monat) behandelt werden. Dies könnte die Ergebnisse möglicherweise verfälschen, da die Forscher zum Vergleich gesunde, nicht mit Medikamenten behandelte Kontrollen verwenden. Das Within-Subjects-Design ist jedoch ein Versuch, solche Effekte zu kontrollieren. Studiendesign: Die Studie wird eine doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie sein, die aus zwei PAS-25-Testsitzungen im Abstand von einem Monat besteht, gefolgt von jeweils einer 7-tägigen Post-PAS-Follow-up-Testsitzung. Pharmakologische Behandlung: Nikotin (4 mg) oder passendes Placebo-Kaugummi wird an jedem der zwei Testtage vor der Basislinien-TMS-EEG-Aufzeichnung verabreicht. Die maximale Nikotinkonzentration im Blut wird nach 30 Minuten erreicht, zu diesem Zeitpunkt werden Blutproben entnommen, um den Nikotinspiegel zu bestimmen. WM-Assessment: Die N-Back-Aufgabe misst die Fähigkeit, aktive Informationen online aufrechtzuerhalten (d. h. WM) und ist abhängig von der DLPFC-Funktion. Buchstaben werden in einer fortlaufenden Folge dargeboten und die Versuchsperson wird gebeten zu antworten, wenn sie den gegenwärtigen Buchstaben erkennt, da derselbe Buchstabe erscheint, der als die N (0, 1, 2 oder 3) Buchstaben zurück erschienen ist, d. h. "N-zurück". Der N-Back wird bei der Trainingseinheit vor dem Test (zur Kontrolle der Trainingseffekte), bei der Grundlinie, 120 Minuten und 1 Woche nach PAS verabreicht. Gepaarte assoziative Stimulation (PAS): Die Paarungen erfolgen über einen Zeitraum von 30 Minuten und die periphere Nervenstimulation und TMS an den DLPFC werden mit 0,1 Hz geliefert. Um die DLPFC-Lokalisierung sicherzustellen, werden neuronavigatorische Techniken unter Verwendung der MRIcro/reg-Software und ein T1-Gewichts-MRT-Scan verwendet. Quantifizierung von LTP: Um die DLPFC-LTP zu beurteilen, wird die Veränderung der kortikal evozierten Aktivität anhand von Prä- und Post-PAS-TMS-EEG-Aufzeichnungen gemessen. TMS-Impulse werden unter Verwendung von zwei Magstim 200-Stimulatoren (Magstim Company Ltd., UK) erzeugt, die über ein Bistim-Modul mit einer 7-cm-Achterspule verbunden sind. Eine Folge von 100 Impulsen (0,1 Hz) wird zusammen mit EEG-Aufzeichnungen verabreicht; (1) vor PAS, um die kortikal evozierte Grundlinienaktivität zu beurteilen, und (2) zu verschiedenen Zeitpunkten (0, 15, 30, 60.120 min und 7 Tage) nach PAS-25. Das EEG wird unter Verwendung der DLPFC-entsprechenden Elektroden eines Synamps 2 EEG-Systems mit 64 Kanälen aufgezeichnet. Die kortikale evozierte Aktivität wird als Fläche unter der gleichgerichteten Kurve für die gemittelten EEG-Aufzeichnungen (50–275 ms nach dem Stimulus) definiert, und LTP wird als Änderung der kortikalen evozierten Aktivität gegenüber der Grundlinie quantifiziert. Statistik: Vergleiche innerhalb und zwischen den Probanden werden unter Verwendung von Messwiederholungen, gemischtfaktoriellen ANOVAs, sofern angemessen, durchgeführt. Die Beziehung zwischen LTP und Nikotinspiegel wird anhand von Pearson-Korrelationen bewertet. P-Werte werden auf 0,05 gesetzt und Mehrfachvergleiche werden Bonferroni-korrigiert.

Bedeutung: Die Ergebnisse dieser Studie werden wichtige neue Erkenntnisse über Mechanismen liefern, die kognitiven Verbesserungsstrategien bei SCZ zugrunde liegen. Das heißt, die Forscher beabsichtigen, die komplexen pharmakologischen Mechanismen zu entschlüsseln, die der nikotinischen cholinergen Verbesserung der Plastizität im DLPFC zugrunde liegen. Solche Erkenntnisse werden auch dazu beitragen, wichtige Biomarker zu generieren, anhand derer kognitive Verbesserungsstrategien biologisch gemessen werden können, die möglicherweise zur Entwicklung personalisierterer Behandlungen kognitiver Defizite bei dieser schwächenden Störung führen können.