Az akut nikotinkezelés hatása a skizofrén betegek neuroplaszticitására és memóriájára (NIC-PAS)

Háttér: A skizofrénia (SCZ) gyakran társul jelentős munkamemória-deficitekkel (WM), amelyek patofiziológiája szorosan összefügg a dorsolaterális prefrontális kéreg (DLPFC) függő diszfunkciójával[1]. Ezek a hiányosságok előre jelzik a betegség kimenetelét és az antipszichotikus kezelésre adott rossz reakciót[2]. Következésképpen a DLPFC-függő WM-hiány fiziológiájának tisztázása SCZ-ben kulcsfontosságú a betegség és kezelésének jobb megértéséhez.

Az SCZ-ben szenvedő betegeknél szokatlanul magas a dohányzás prevalenciája, és a dohányzás abbahagyásának kudarcainak magas aránya gyakran társul WM-hiányhoz[3]. A központi nikotin-acetilkolin receptor (nAChR) a nikotin fő célpontja. Számos bizonyíték arra utal, hogy a nAChR rendszer ígéretes célpont az SCZ kognitív hiányosságainak kezelésére. Ezek közé tartoznak a következő megfigyelések: (1) a nAChRs receptorok expressziója abnormális számos agyi régióban, beleértve a PFC-t is, SCZ-ben szenvedő betegek post mortem agyában, (2) a nAChR alegységeket kódoló gének az SCZ és a nikotinfüggőség kockázati gének jelöltjei. és (3) a dohányzásról való absztinencia WM-hiányt okoz, ami korrelál a vér nikotinszintjével, enyhül a dohányzás újrakezdése, és a nAChR antagonisták blokkolják SCZ-ben szenvedő betegeknél, de nem egészséges kontroll dohányzókban (pl. [4]). ). Azonban a mögöttes mechanizmus, amelyen keresztül a nikotin és a nAChR-ek befolyásolják a DLPFC-függő memóriát SCZ-ben, még mindig ismeretlen. Az idegi plaszticitás nikotin által kiváltott növekedése egy ilyen mechanizmus lehet.

A neuroplaszticitás, amely magában foglalja a hosszú távú potencírozást (LTP), a memória kialakulásának javasolt fiziológiai mechanizmusa. Az LTP a glutamát (GLU), a dopamin (DA) és a γ-aminovajsav (GABA) rendszerek közötti optimális kölcsönhatástól függ, és ezekben a rendszerekben fellépő zavarok valószínűleg megmagyarázzák, hogy az SCZ-ben szenvedő betegek miért mutatnak hiányt a WM-ben és a neuroplaszticitásban [5,6]. A nAChR jelen van a GABA, GLU és DA neuronokon, és a nikotin potenciálisan javíthatja a megismerést ezen rendszerek modulálásával. Tanulmányok kimutatták, hogy az akut nikotin beadása potencírozza az idegi plaszticitást az egészséges emberi alanyok motoros kéregében. Az egyik tanulmány a páros asszociatív stimulációt (PAS) alkalmazta, amely egy erőteljes paradigma az LTP-nek a motoros kéregben történő indexelésére, hogy felmérje a nikotin LTP-re gyakorolt ​​hatását nemdohányzókban[7]. Az eredmények azt mutatják, hogy a nikotin fokozta a PAS által kiváltott LTP-szerű mechanizmusokat a motoros kéregben[7]. A mai napig azonban nem volt közvetlen mérés a DLPFC LTP-szerű plaszticitására emberekben. Ennek a kihívásnak a leküzdésére a kutatócsoport kifejlesztett egy új PAS technikát a kombinált koponyán keresztüli mágneses stimuláció (TMS) és elektroencephalográfia (EEG)[8] számára, hogy közvetlenül indexelje az LTP-t a DLPFC-ből.

A PAS alkalmazásának hagyományos módszerei két páros stimuláció ismétlődő leadását foglalják magukban: az első a kéz jobb oldali középső idegének elektromos perifériás idegi stimulációja, és 25 ms-mal később egy második TMS-impulzus, amely az ellenoldali motoros kéregbe kerül (tehát a PAS-25). . E két stimuláció ismétlődő párosítása révén a PAS-25 a kimeneti neuronok fokozott aktiválódását eredményezi, ami az LTP közvetlen mértéke emberben[9]. A kutatólaboratórium nemrégiben rögzítette a PAS-LTP-t a DLFPC-ben egy új TMS-EEG technikával[8]. Itt a PAS-t alkalmazzák a DLPFC-re a következők ismétlődő beadásával: (1) perifériás ideg stimulációja a jobb oldalon, amelyet 25 ms-mal később követ; (2) a bal oldali DLPFC-hez továbbított TMS impulzus. Ezután közvetlenül a DLPFC-ből mérik a PAS által kiváltott agykérgi aktivitás fokozódását, és az LTP-t képviseli ebben a régióban, mivel a kortikális stimulációból és a perifériás stimulációból aktivált interneuronok egyidejűleg aktiválják a DLPFC kimeneti neuronokat, és növelik aktivitásukat, ha 30 percen keresztül ismétlődnek. Így a szomatoszenzoros kéreg perifériás idegstimulációval történő aktiválása továbbterjed a DLPFC-hez, és egyidejűleg megérkezik a TMS impulzussal, ami LTP-t eredményez. A technika érvényessége azon a megfigyelésen alapul, hogy erős korreláció van a motor TMS-indukálta kiváltott potenciáljai és a DLPFC között (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. Az LTP-t a DLPFC kérgi által kiváltott aktivitás változásaként határozzuk meg az alapvonaltól (PAS előtti) a PAS-25 utáni különböző időpontokig (post-PAS). A kutatók ezen új módszerekkel folyó vizsgálatának előzetes adatai azt mutatják, hogy a PAS-25 jelentős LTP-t indukál a DLPFC-ben. Például egészséges kontrolloknál a DLPFC-ben a kérgi kiváltott aktivitást 56%-kal segítette elő a PAS után (maximális könnyítési pont), míg az SCZ-ben szenvedő betegeknél a PAS utáni kortikális kiváltott aktivitás csak 16%-kal nőtt (Cohen d=0,80). . A kutatók tudomása szerint ez az első alkalom, hogy az LTP-t in vivo kimutatták az emberi DLPFC-ben, és ez az első alkalom, amikor SCZ-ben szenvedő betegeknél jelentettek LTP-deficitet a DLPFC-ben. A javaslat célja most annak felmérése, hogy a nikotin által fokozott WM-t közvetíti-e az LTP potencírozása a DLPFC-ben.

Hipotézis:

1. Az SCZ-ben szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest csökkent a DLPFC LTP és károsodott a WM.
2. Az akut nikotinos rágás mérsékli a DLPFC LTP és WM hiányt SCZ-ben szenvedő betegeknél.
3. A plazma nikotinszintje korrelál a DLPFC LTP javulásával.
4. A DLPFC LTP-hiány megfordítása SCZ-ben szenvedő betegeknél a WM javulásával jár.

Mód:

Alanyok: Tizennégy egészséges nemdohányzó és 14 nemdohányzó SCZ-ben szenvedő fogja befejezni ezt a feltáró vizsgálatot. Ez a mintanagyság egy korábbi vizsgálaton alapul, amely a TMS-EEG módszert alkalmazta, és szignifikáns különbséget mutatott ki az egészséges kontrollok és az SCZ-betegek agykérgi gátlásában[10], és elegendő lesz közepes hatásméret kimutatására (Cohen d=0,72). α=0,05, 1-β=0,80) a nikotinkezelés. Csak azokat a betegeket vonják be ebbe a vizsgálatba, akiket stabil dózisú antipszichotikus gyógyszerrel (≥1 hónap) kezelnek. Ez potenciálisan megzavarhatja az eredményeket, mivel a vizsgálók egészséges, nem gyógyszeres kontrollokat használnak az összehasonlításhoz. Az alanyon belüli tervezés azonban az ilyen hatások ellenőrzésére irányuló erőfeszítés. A vizsgálat felépítése: A vizsgálat egy kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálat lesz, amely két PAS-25 tesztelésből áll, egy hónapos különbséggel, majd egy-egy 7 napos PAS utáni követési tesztből áll. Gyógyszeres kezelés: nikotint (4 mg) vagy megfelelő placebo gumit kell beadni mind a két vizsgálati napon a kiindulási TMS-EEG felvétel előtt. A maximális nikotinkoncentrációt a vérben 30 perc elteltével érik el, ekkor vérmintákat vesznek a nikotinszint meghatározásához. WM értékelés: Az N-back feladat azt méri, hogy képes-e az aktív információ online fenntartására (pl. WM) és a DLPFC működésétől függ. A betűk folyamatos sorrendben jelennek meg, és az alanynak válaszolnia kell, ha felismeri a jelen betűt, mint amelyik az N (0, 1, 2 vagy 3) betűként jelenik meg vissza, azaz "N-vissza". Az N-backet a teszt előtti edzésen (az edzési hatások ellenőrzésére), az alapvonalon, 120 perccel és 1 héttel a PAS után adják be. Paired Associative Stimulation (PAS): A párosítások 30 perces perióduson keresztül mennek végbe, és a perifériás idegi stimuláció és a TMS a DLPFC-hez 0,1 Hz-en érkezik. A DLPFC lokalizációjának biztosítása érdekében az MRIcro/reg szoftvert és egy T1 súlyú MRI-vizsgálatot használó neuronavigációs technikákat alkalmaznak. LTP számszerűsítése: A DLPFC LTP értékeléséhez a kérgi kiváltott aktivitás változását a PAS előtti és utáni TMS-EEG felvételek segítségével mérjük. A TMS impulzusokat két Magstim 200-as stimulátor (Magstim Company Ltd., Egyesült Királyság) segítségével állítják elő, és egy 7 cm-es nyolcas tekercset egy Bistim modulon keresztül. Egy 100 impulzusból álló sorozatot (0,1 Hz) adnak be az EEG-felvételekkel együtt; (1) a PAS előtt az alapvonal kortikális kiváltott aktivitásának felmérésére és (2) különböző időpontokban (0, 15, 30, 60 120 perc és 7 nap) a PAS-25 után. Az EEG rögzítése egy 64 csatornás Synamps 2 EEG rendszer DLPFC-nek megfelelő elektródáival történik. A kortikális kiváltott aktivitást a kortikális görbe alatti területként határozzuk meg az átlagolt EEG-felvételeknél (50-275 ms ingerlés után), az LTP-t pedig a kortikális kiváltott aktivitás változásaként számszerűsítjük az alapvonalhoz képest. Statisztikák: Az alanyokon belüli és az alanyok közötti összehasonlításokat ismételt mérésekkel, vegyes-tényezős, ANOVA-val kell elvégezni, ha szükséges. Az LTP és a nikotinszint közötti kapcsolatot Pearson-korreláció segítségével értékeljük. A P-értékek 0,05-re lesznek állítva, és a többszörös összehasonlításokat Bonferroni korrigálja.

Jelentősége: A tanulmány eredményei fontos új ismeretekkel szolgálnak az SCZ kognitív fejlesztési stratégiáinak hátterében álló mechanizmusokról. Ez azt jelenti, hogy a kutatók meg akarják fejteni azokat a komplex farmakológiai mechanizmusokat, amelyek a DLPFC plaszticitásának nikotinos kolinerg fokozásának hátterében állnak. Az ilyen eredmények fontos biomarkerek létrehozását is elősegítik, amelyek révén biológiailag mérhetőek a kognitív képességeket javító stratégiák, amelyek potenciálisan személyre szabottabb kezelések kidolgozásához vezethetnek a kognitív hiányosságok kezelésére ebben a legyengítő rendellenességben.