Effekter af akut nikotinbehandling på neuroplasticitet og hukommelse hos patienter med skizofreni (NIC-PAS)

Baggrund: Skizofreni (SCZ) er ofte forbundet med udtalte arbejdshukommelsesmangler (WM), hvis patofysiologi er tæt forbundet med dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC)-afhængig dysfunktion[1]. Disse mangler forudsiger sygdomsudfald og dårlig respons på antipsykotisk behandling[2]. Derfor er belysning af fysiologien af ​​DLPFC-afhængige WM-underskud i SCZ nøglen til bedre forståelse af denne sygdom og dens behandling.

Patienter med SCZ viser en usædvanlig høj forekomst af rygning, og høje forekomster af rygestopsvigt er almindeligvis forbundet med WM-mangel[3]. Den centrale nikotinacetylcholinreceptor (nAChR) er hovedmålet for nikotin. Flere bevislinjer tyder stærkt på, at nAChR-systemet er et lovende mål til behandling af kognitive underskud i SCZ. Disse omfatter følgende observationer: (1) ekspression af nAChRs-receptorer er unormal i flere hjerneregioner, herunder PFC, i post mortem hjerner hos patienter med SCZ, (2) gener, der koder for nAChR-underenheder, er kandidat-risikogener for SCZ og nikotinafhængighed , og (3) rygeabstinens producerer underskud af WM, som korrelerer med nikotinniveauer i blodet, lindres ved genindsættelse af rygning og blokeres af nAChR-antagonister hos patienter med SCZ, men ikke hos raske kontrolrygere (f.eks.[4] ). Imidlertid er den underliggende mekanisme, hvorigennem nikotin og nAChR'er påvirker DLPFC-afhængig hukommelse i SCZ, stadig ukendt. Nikotin-inducerede stigninger i neural plasticitet kan repræsentere en sådan mekanisme.

Neuroplasticitet, som omfatter langsigtet potensering (LTP), er en foreslået fysiologisk mekanisme til hukommelsesdannelse. LTP er afhængig af en optimal interaktion mellem glutamat (GLU), dopamin (DA) og γ-aminosmørsyre (GABA) systemer og forstyrrelser i disse systemer forklarer sandsynligvis, hvorfor patienter med SCZ viser underskud i WM og neuroplasticitet[5,6]. nAChR er til stede på GABA, GLU og DA neuroner, og nikotin kunne potentielt forbedre kognition ved at modulere disse systemer. Undersøgelser har vist, at akut nikotinadministration forstærker neural plasticitet i den motoriske cortex hos raske mennesker. En af disse undersøgelser brugte Paired Associative Stimulation (PAS), et kraftfuldt paradigme til at indeksere LTP i den motoriske cortex, til at vurdere virkningerne af nikotin på LTP hos ikke-rygere[7]. Resultaterne viser, at nikotin forbedrede LTP-lignende mekanismer induceret af PAS i den motoriske cortex[7]. Til dato har der dog ikke været noget direkte mål for LTP-lignende plasticitet fra DLPFC hos mennesker. For at overvinde denne udfordring har efterforskergruppen udviklet en ny PAS-teknik med kombineret transkraniel magnetisk stimulering (TMS) og elektroencefalografi (EEG)[8] for direkte at indeksere LTP fra DLPFC.

Konventionelle metoder til påføring af PAS involverer den gentagne levering af to parrede stimuleringer: den første er en elektrisk perifer nervestimulation af højre medianus i hånden og 25 ms senere en anden TMS-puls leveret til den kontralaterale motoriske cortex (deraf PAS-25) . Gennem gentagne parring af disse to stimuleringer resulterer PAS-25 i øget aktivering af outputneuroner, der repræsenterer et direkte mål for LTP hos mennesker[9]. Forskerlaboratoriet har for nylig registreret PAS-LTP i DLFPC ved hjælp af en ny teknik med TMS-EEG[8]. Her påføres PAS til DLPFC ved gentagen levering af: (1) en perifer nervestimulation til højre side, efterfulgt 25 ms senere af; (2) en TMS-impuls leveret til venstre DLPFC. PAS-induceret potensering af kortikal fremkaldt aktivitet måles derefter direkte fra DLPFC'en og repræsenterer LTP i denne region, da interneuroner aktiveret fra kortikal stimulering og perifer stimulering, til gengæld aktiverer DLPFC-outputneuroner samtidig og øger deres aktivitet, når de gentages over 30 min. Således vil aktiveringen af ​​den somatosensoriske cortex ved perifer nervestimulation forplante sig til DLPFC og ankomme der samtidig med TMS-pulsen, hvilket resulterer i LTP. Gyldigheden af ​​denne teknik er afhængig af den observation, at der er stærke korrelationer mellem TMS-inducerede fremkaldte potentialer i motoren og DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP kvantificeres som ændring i DLPFC-kortikal fremkaldt aktivitet fra baseline (præ-PAS) til forskellige tidspunkter efter PAS-25 (post-PAS). Foreløbige data fra efterforskernes igangværende undersøgelse ved hjælp af disse nye metoder viser, at PAS-25 inducerer signifikant LTP i DLPFC. For eksempel, hos raske kontroller blev kortikalt fremkaldt aktivitet i DLPFC lettet med 56 % post-PAS (maksimalt punkt for facilitering), mens den kortikalt fremkaldte aktivitet post-PAS hos patienter med SCZ kun blev øget med 16 % (Cohens d=0,80) . Dette er efter forskernes viden første gang, at LTP nogensinde er blevet påvist in vivo i DLPFC hos mennesker, og første gang, at LTP-mangel i DLPFC er blevet rapporteret hos patienter med SCZ. Formålet med dette forslag er nu at vurdere, om øget WM af nikotin medieres af potensering af LTP i DLPFC.

Hypotese:

1. Patienter med SCZ vil have reduceret DLPFC LTP og nedsat WM sammenlignet med raske kontroller.
2. Akut nikotintyggegummi udfordring vil dæmpe DLPFC LTP og WM underskud hos patienter med SCZ.
3. Plasma nikotin niveauer vil korrelere med forbedring i DLPFC LTP.
4. Tilbageførsel af DLPFC LTP-underskuddet hos patienter med SCZ vil være forbundet med forbedring af WM.

Metoder:

Forsøgspersoner: Fjorten raske ikke-rygere og 14 ikke-rygere med SCZ vil fuldføre denne eksplorative undersøgelse. Denne prøvestørrelse er baseret på en tidligere undersøgelse, der brugte TMS-EEG-metoden og viste en signifikant forskel i kortikal hæmning mellem raske kontroller og SCZ-patienter[10], og vil være tilstrækkelig til at påvise en medium effektstørrelse (Cohen's d=0,72 α=0,05, 1-β=0,80) af nikotinbehandling. Kun patienter, der behandles med en stabil dosis af antipsykotisk medicin (≥1 måned), vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Dette kan potentielt forvirre resultaterne, da efterforskerne bruger sunde ikke-medicinske kontroller til sammenligning. Imidlertid er design inden for fag et forsøg på at kontrollere for sådanne effekter. Undersøgelsesdesign: Studiet vil være et dobbeltblindet, placebokontrolleret, crossover-studie bestående af to PAS-25-testsessioner med en måneds mellemrum efterfulgt af en 7-dages post-PAS-opfølgningstestsession hver. Farmakologisk behandling: Nikotin (4 mg) eller matchende placebo-tyggegummi vil blive administreret på hver af de to testdage før baseline TMS-EEG-registrering. Maksimal nikotinkoncentration i blodet nås efter 30 minutter, hvorefter der vil blive udtaget blodprøver for at vurdere nikotinniveauet. WM-vurdering: N-back-opgaven måler evnen til at vedligeholde aktiv information online (dvs. WM) og er afhængig af DLPFC-funktion. Bogstaver præsenteres i en kontinuerlig rækkefølge, og forsøgspersonen bliver bedt om at svare, hvis de genkender det nuværende bogstav, da det samme bogstav optræder som N (0, 1, 2 eller 3) bogstaver tilbage, dvs. "N-tilbage". N-ryggen vil blive administreret ved præ-test træningssessionen (for at kontrollere træningseffekter), baseline, 120 minutter og 1 uge efter PAS. Paired Associative Stimulation (PAS): Parringerne vil ske over en periode på 30 minutter, og den perifere nervestimulering og TMS til DLPFC vil blive leveret ved 0,1 Hz. For at sikre DLPFC-lokaliseringen vil neuronavigationsteknikker ved hjælp af MRIcro/reg-softwaren og en T1-vægt MRI-scanning blive brugt. Kvantificering af LTP: For at vurdere DLPFC LTP vil ændring i kortikal fremkaldt aktivitet blive målt ved hjælp af præ- og post-PAS TMS-EEG-optagelser. TMS-impulser vil blive genereret ved hjælp af to Magstim 200-stimulatorer (Magstim Company Ltd., UK) forbundet til og en 7 cm ottetalsspole via et Bistim-modul. Et tog på 100 pulser (0,1 Hz) vil blive administreret sammen med EEG-optagelser; (1) før PAS for at vurdere baseline kortikal fremkaldt aktivitet og (2) på forskellige tidspunkter (0, 15, 30, 60,120 min og 7 dage) efter PAS-25. EEG vil blive optaget ved hjælp af de DLPFC-korresponderende elektroder i et 64-kanals Synamps 2 EEG-system. Kortikal fremkaldt aktivitet vil blive defineret som arealet under den korrigerede kurve for de gennemsnitlige EEG-optagelser (50-275 ms post-stimulus), og LTP vil blive kvantificeret som ændringen i kortikal fremkaldt aktivitet fra baseline. Statistik: Inden for og mellem emner vil sammenligninger blive udført ved brug af gentagne målinger, blandede faktorer, ANOVA'er, når det er relevant. Forholdet mellem LTP og nikotinniveauer vil blive vurderet ved hjælp af Pearson-korrelationer. P-værdier vil blive sat til 0,05, og flere sammenligninger vil blive Bonferroni-korrigeret.

Betydning: Resultaterne af denne undersøgelse vil give vigtig ny viden om mekanismer, der ligger til grund for kognitive forbedringsstrategier i SCZ. Det vil sige, at efterforskerne har til hensigt at dechifrere de komplekse farmakologiske mekanismer, der ligger til grund for nikotinisk kolinerg forstærkning af plasticitet i DLPFC. Sådanne fund vil også bidrage til at generere vigtige biomarkører, hvorigennem kognitive styrkende strategier kan måles biologisk, hvilket potentielt kan føre til udviklingen af ​​mere personlig behandling af kognitive underskud i denne invaliderende lidelse.