Влияние острого лечения никотином на нейропластичность и память у пациентов с шизофренией (NIC-PAS)

Актуальность: Шизофрения (SCZ) часто связана с выраженным дефицитом рабочей памяти (WM), патофизиология которого тесно связана с дисфункцией, зависящей от дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) [1]. Эти дефициты предсказывают исход заболевания и плохой ответ на антипсихотическое лечение [2]. Следовательно, выяснение физиологии DLPFC-зависимого дефицита WM при SCZ является ключом к лучшему пониманию этого заболевания и его лечения.

Пациенты с SCZ демонстрируют необычно высокую распространенность курения, а высокий уровень отказов от курения обычно связан с дефицитом WM [3]. Центральный никотиновый ацетилхолиновый рецептор (нАХР) является основной мишенью для никотина. Несколько линий доказательств убедительно свидетельствуют о том, что система nAChR является многообещающей мишенью для лечения когнитивных нарушений при SCZ. К ним относятся следующие наблюдения: (1) экспрессия рецепторов nAChR аномальна в нескольких областях мозга, включая префронтальную кору, в посмертном мозге пациентов с SCZ, (2) гены, кодирующие субъединицы nAChR, являются генами-кандидатами риска развития SCZ и никотиновой зависимости. и (3) воздержание от курения приводит к дефициту WM, который коррелирует с уровнем никотина в крови, облегчается при возобновлении курения и блокируется антагонистами nAChR у пациентов с SCZ, но не у здоровых курильщиков из контрольной группы (например, [4] ). Однако основной механизм, посредством которого никотин и nAChRs влияют на DLPFC-зависимую память при SCZ, до сих пор неизвестен. Вызванное никотином увеличение нейронной пластичности может представлять собой один из таких механизмов.

Нейропластичность, включающая долговременную потенциацию (ДП), является предполагаемым физиологическим механизмом формирования памяти. LTP зависит от оптимального взаимодействия между системами глутамата (GLU), дофамина (DA) и γ-аминомасляной кислоты (GABA), и нарушения в этих системах, вероятно, объясняют, почему у пациентов с SCZ наблюдается дефицит WM и нейропластичности [5,6]. nAChR присутствуют в нейронах GABA, GLU и DA, и никотин потенциально может улучшить когнитивные функции, модулируя эти системы. Исследования показали, что однократное введение никотина потенцирует нейронную пластичность в моторной коре здоровых людей. В одном из этих исследований использовалась парная ассоциативная стимуляция (PAS), мощная парадигма для индексации LTP в моторной коре для оценки влияния никотина на LTP у некурящих [7]. Результаты показывают, что никотин усиливает LTP-подобные механизмы, индуцированные PAS в моторной коре [7]. Однако на сегодняшний день не было прямых измерений LTP-подобной пластичности от DLPFC у людей. Чтобы преодолеть эту проблему, группа исследователей разработала новую технику PAS, сочетающую транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) и электроэнцефалографию (ЭЭГ) [8] для прямого индексирования LTP из DLPFC.

Обычные методы применения PAS включают повторяющуюся доставку двух парных стимуляций: первая представляет собой электрическую стимуляцию периферического нерва правого срединного нерва руки, а через 25 мс второй импульс TMS доставляется в контралатеральную моторную кору (отсюда PAS-25). . Благодаря повторяющемуся сочетанию этих двух стимуляций PAS-25 приводит к повышенной активации выходных нейронов, что представляет собой прямую меру LTP у людей [9]. Лаборатория исследователей недавно зарегистрировала PAS-LTP в DLFPC с использованием новой техники TMS-EEG [8]. Здесь PAS применяется к DLPFC путем повторной доставки: (1) стимуляции периферического нерва с правой стороны, за которой следует 25 мс спустя; (2) импульс TMS, доставленный в левый DLPFC. Затем PAS-индуцированное потенцирование кортикальной вызванной активности измеряется непосредственно по DLPFC и представляет собой LTP в этой области, поскольку интернейроны, активируемые корковой стимуляцией и периферической стимуляцией, в свою очередь, одновременно активируют выходные нейроны DLPFC и увеличивают их активность при повторении в течение 30 минут. Таким образом, активация соматосенсорной коры при стимуляции периферических нервов будет распространяться на ДЛПФК и поступать туда одновременно с импульсом ТМС, что приводит к ДП. Достоверность этого метода основана на наблюдении, что существует сильная корреляция между индуцированными ТМС вызванными потенциалами в моторе и ДЛПФК (r=0,8-0,85, р<0,001) [8]. LTP количественно определяется как изменение вызванной активности коры DLPFC от исходного уровня (до PAS) до различных моментов времени после PAS-25 (после PAS). Предварительные данные продолжающегося исследования исследователей с использованием этих новых методов демонстрируют, что PAS-25 индуцирует значительную LTP в DLPFC. Например, у здоровых людей кортикальная вызванная активность в ДЛПФК была облегчена на 56% после PAS (максимальная точка облегчения), в то время как у пациентов с SCZ корковая вызванная активность после PAS была увеличена только на 16% (Cohen's d = 0,80). . Насколько известно исследователям, это первый случай, когда LTP когда-либо был продемонстрирован in vivo в DLPFC человека, и первый случай, когда дефицит LTP в DLPFC был зарегистрирован у пациентов с SCZ. Цель этого предложения теперь состоит в том, чтобы оценить, опосредовано ли усиление WM никотином потенцированием LTP в DLPFC.

Гипотеза:

1. У пациентов с SCZ будет снижена LTP DLPFC и нарушена WM по сравнению со здоровым контролем.
2. Острая провокация никотиновой жевательной резинкой ослабит дефицит DLPFC LTP и WM у пациентов с SCZ.
3. Уровни никотина в плазме будут коррелировать с улучшением DLPFC LTP.
4. Реверсия дефицита DLPFC LTP у пациентов с SCZ будет связана с улучшением WM.

Методы:

Субъекты: четырнадцать здоровых некурящих и 14 некурящих с SCZ примут участие в этом предварительном исследовании. Этот размер выборки основан на предыдущем исследовании, в котором использовался метод ТМС-ЭЭГ и который продемонстрировал значительную разницу в корковом торможении между здоровым контролем и пациентами с SCZ [10], и будет достаточным для обнаружения среднего размера эффекта (Cohen's d = 0,72). ; α=0,05, 1-β=0,80) лечения никотином. В это исследование будут включены только пациенты, получающие стабильную дозу антипсихотического препарата (≥1 месяца). Это потенциально может исказить результаты, поскольку исследователи используют для сравнения здоровые немедикаментозные контроли. Тем не менее, внутрисубъектный дизайн представляет собой попытку контролировать такие эффекты. Дизайн исследования: исследование будет двойным слепым, плацебо-контролируемым, перекрестным исследованием, состоящим из двух сеансов тестирования PAS-25 с интервалом в один месяц, за которыми последует 7-дневный сеанс последующего тестирования после PAS. Фармакологическое лечение: никотин (4 мг) или соответствующая жевательная резинка с плацебо будет вводиться в каждый из двух тестовых дней перед базовой записью ТМС-ЭЭГ. Максимальная концентрация никотина в крови достигается через 30 минут, после чего берутся образцы крови для оценки уровня никотина. Оценка WM: задача N-back измеряет способность поддерживать активную информацию онлайн (т.е. WM) и зависит от функционирования DLPFC. Буквы предъявляются в непрерывной последовательности, и испытуемого просят ответить, узнают ли они настоящую букву, поскольку появляется та же буква, которая появлялась в качестве букв N (0, 1, 2 или 3) назад, т. Е. «N-обратно». N-back будет применяться на предтестовой тренировке (для контроля тренировочных эффектов), на исходном уровне, через 120 минут и через 1 неделю после PAS. Парная ассоциативная стимуляция (PAS): пары будут происходить в течение 30 минут, а стимуляция периферических нервов и ТМС в DLPFC будут осуществляться с частотой 0,1 Гц. Чтобы обеспечить локализацию DLPFC, будут использоваться методы нейронавигации с использованием программного обеспечения MRIcro / reg и МРТ-сканирования с весом T1. Количественная оценка LTP: Для оценки LTP DLPFC изменение корковой вызванной активности будет измеряться с использованием записей ТМС-ЭЭГ до и после PAS. Импульсы ТМС будут генерироваться с помощью двух стимуляторов Magstim 200 (Magstim Company Ltd., Великобритания), подключенных к катушке в форме восьмерки диаметром 7 см через модуль Bistim. Последовательность из 100 импульсов (0,1 Гц) будет вводиться вместе с записями ЭЭГ; (1) до PAS для оценки базовой вызванной активности коры и (2) в разные моменты времени (0, 15, 30, 60, 120 минут и 7 дней) после PAS-25. ЭЭГ будет записываться с использованием электродов, соответствующих DLPFC, 64-канальной ЭЭГ-системы Synamps 2. Вызванная активность коры будет определяться как площадь под выпрямленной кривой для усредненных записей ЭЭГ (50–275 мс после стимула), а LTP будет количественно определяться как изменение вызванной активности коры по сравнению с исходным уровнем. Статистические данные. Сравнения внутри и между субъектами будут проводиться с использованием повторных измерений, смешанного факторного анализа, дисперсионного анализа (ANOVA), когда это уместно. Взаимосвязь между LTP и уровнями никотина будет оцениваться с использованием корреляций Пирсона. P-значения будут установлены на 0,05, а множественные сравнения будут скорректированы Бонферрони.

Значение: результаты этого исследования предоставят важные новые знания о механизмах, лежащих в основе стратегий улучшения когнитивных функций при SCZ. То есть исследователи намерены расшифровать сложные фармакологические механизмы, лежащие в основе никотинового холинергического повышения пластичности ДЛПФК. Такие результаты также помогут создать важные биомаркеры, с помощью которых стратегии улучшения когнитивных функций могут быть измерены биологически, что потенциально может привести к разработке более персонализированных методов лечения когнитивного дефицита при этом изнурительном расстройстве.