Effecten van acute nicotinebehandeling op neuroplasticiteit en geheugen bij patiënten met schizofrenie (NIC-PAS)

Achtergrond: Schizofrenie (SCZ) wordt vaak geassocieerd met duidelijke tekorten in het werkgeheugen (WM) waarvan de pathofysiologie nauw verband houdt met disfunctie die afhankelijk is van de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC)[1]. Deze tekorten voorspellen de uitkomst van de ziekte en een slechte respons op behandeling met antipsychotica [2]. Bijgevolg is het ophelderen van de fysiologie van DLPFC-afhankelijke WM-tekorten in SCZ de sleutel tot een beter begrip van deze ziekte en de behandeling ervan.

Patiënten met SCZ vertonen een ongewoon hoge prevalentie van roken en hoge percentages mislukkingen bij het stoppen met roken worden vaak geassocieerd met WM-tekorten [3]. De centrale nicotine-acetylcholinereceptor (nAChR) is het belangrijkste doelwit voor nicotine. Verschillende bewijslijnen suggereren sterk dat het nAChR-systeem een ​​veelbelovend doelwit is voor de behandeling van cognitieve stoornissen bij SCZ. Deze omvatten de volgende observaties: (1) expressie van nAChRs-receptoren is abnormaal in verschillende hersengebieden, waaronder de PFC, in postmortale hersenen van patiënten met SCZ, (2) genen die coderen voor nAChR-subeenheden zijn kandidaat-risicogenen voor SCZ en nicotineverslaving , en (3) onthouding van roken veroorzaakt tekorten aan WM, die correleren met de bloedspiegels van nicotine, worden verlicht door herintreding van roken en worden geblokkeerd door nAChR-antagonisten bij patiënten met SCZ, maar niet bij gezonde controle-rokers (bijv. [4] ). Het onderliggende mechanisme waardoor nicotine en nAChR's het DLPFC-afhankelijke geheugen in SCZ beïnvloeden, is echter nog onbekend. Door nicotine geïnduceerde toename van neurale plasticiteit kan zo'n mechanisme vertegenwoordigen.

Neuroplasticiteit, waaronder langetermijnpotentiëring (LTP), is een voorgesteld fysiologisch mechanisme voor geheugenvorming. LTP is afhankelijk van een optimale interactie tussen de glutamaat (GLU), dopamine (DA) en γ-Aminoboterzuur (GABA) systemen en verstoringen in deze systemen verklaren waarschijnlijk waarom patiënten met SCZ tekorten vertonen in WM en neuroplasticiteit [5,6]. nAChR is aanwezig op GABA-, GLU- en DA-neuronen en nicotine zou mogelijk de cognitie kunnen verbeteren door deze systemen te moduleren. Studies hebben aangetoond dat acute toediening van nicotine de neurale plasticiteit in de motorische cortex van gezonde proefpersonen versterkt. Een van deze studies gebruikte Paired Associative Stimulation (PAS), een krachtig paradigma om LTP in de motorische cortex te indexeren, om de effecten van nicotine op LTP bij niet-rokers te beoordelen[7]. De resultaten tonen aan dat nicotine de door PAS geïnduceerde LTP-achtige mechanismen in de motorische cortex versterkte[7]. Tot op heden is er echter geen directe meting van LTP-achtige plasticiteit van de DLPFC bij mensen. Om deze uitdaging het hoofd te bieden, heeft de onderzoeksgroep een nieuwe PAS-techniek ontwikkeld van gecombineerde transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en elektro-encefalografie (EEG)[8] om LTP rechtstreeks vanuit de DLPFC te indexeren.

Conventionele methoden voor het toepassen van PAS omvatten de herhaalde afgifte van twee gepaarde stimulaties: de eerste is een elektrische perifere zenuwstimulatie van de rechter medianuszenuw van de hand en 25 ms later wordt een tweede TMS-puls afgegeven aan de contralaterale motorcortex (vandaar PAS-25). . Door herhaalde koppeling van deze twee stimulaties, resulteert PAS-25 in een verhoogde activering van outputneuronen die een directe meting van LTP bij mensen vertegenwoordigt [9]. Het laboratorium van de onderzoekers heeft onlangs PAS-LTP geregistreerd in de DLFPC met behulp van een nieuwe techniek van TMS-EEG[8]. Hier wordt PAS toegepast op de DLPFC door herhaalde afgifte van: (1) een perifere zenuwstimulatie aan de rechterkant, 25 ms later gevolgd door; (2) een TMS-puls afgegeven aan de linker DLPFC. PAS-geïnduceerde versterking van corticale opgewekte activiteit wordt vervolgens rechtstreeks gemeten vanaf de DLPFC en vertegenwoordigt LTP in dit gebied, aangezien interneuronen die worden geactiveerd door corticale stimulatie en perifere stimulatie, op hun beurt gelijktijdig DLPFC-outputneuronen activeren en hun activiteit verhogen wanneer ze gedurende 30 minuten worden herhaald. Aldus zal de activering van de somatosensorische cortex door perifere zenuwstimulatie zich voortplanten naar de DLPFC en daar gelijktijdig met de TMS-puls aankomen, resulterend in LTP. De validiteit van deze techniek is gebaseerd op de observatie dat er sterke correlaties zijn tussen TMS-geïnduceerde evoked potentials in de motor en DLPFC (r=0,8-0,85, p<0,001)[8]. LTP wordt gekwantificeerd als verandering in DLPFC corticale opgewekte activiteit vanaf baseline (pre-PAS) tot verschillende tijdstippen na PAS-25 (post-PAS). Voorlopige gegevens van de lopende studie van de onderzoekers met behulp van deze nieuwe methoden, tonen aan dat PAS-25 significante LTP induceert in de DLPFC. Bij gezonde controles werd bijvoorbeeld corticale evoked activiteit in de DLPFC gefaciliteerd met 56% post-PAS (maximaal facilitatiepunt), terwijl bij patiënten met SCZ de corticale evoked activiteit post-PAS slechts met 16% was toegenomen (Cohen's d=0,80) . Voorzover de onderzoekers weten, is dit de eerste keer dat LTP ooit in vivo is aangetoond in de DLPFC van mensen en de eerste keer dat LTP-deficiënties in de DLPFC zijn gemeld bij patiënten met SCZ. Het doel van dit voorstel is nu om te beoordelen of verbeterde WM door nicotine wordt gemedieerd door potentiëring van LTP in de DLPFC.

Hypothese:

1. Patiënten met SCZ hebben een verminderde DLPFC LTP en verminderde WM in vergelijking met gezonde controles.
2. Acute nicotinekauwgomuitdaging zal het DLPFC LTP- en WM-tekort bij patiënten met SCZ verzwakken.
3. Plasma-nicotineniveaus zullen correleren met verbetering in DLPFC LTP.
4. Omkering van het DLPFC LTP-tekort bij patiënten met SCZ zal worden geassocieerd met verbetering van WM.

methoden:

Onderwerpen: Veertien gezonde niet-rokers en 14 niet-rokers met SCZ vullen dit verkennend onderzoek in. Deze steekproefomvang is gebaseerd op een eerdere studie die de TMS-EEG-methode gebruikte en een significant verschil in corticale remming aantoonde tussen gezonde controles en SCZ-patiënten[10], en zal voldoende zijn om een ​​gemiddelde effectgrootte te detecteren (Cohen's d=0,72 ; α=0,05, 1-β=0,80) van nicotinebehandeling. Alleen patiënten die worden behandeld met een stabiele dosis antipsychotische medicatie (≥1 maand) zullen in deze studie worden opgenomen. Dit zou de resultaten mogelijk kunnen verwarren, aangezien de onderzoekers ter vergelijking gezonde, niet-medicinale controles gebruiken. Het ontwerp binnen de proefpersoon is echter een poging om voor dergelijke effecten te controleren. Onderzoeksopzet: Het onderzoek zal een dubbelblind, placebogecontroleerd, cross-overonderzoek zijn dat bestaat uit twee PAS-25-testsessies met een tussenpoos van een maand, gevolgd door een vervolgtestsessie van 7 dagen na PAS. Farmacologische behandeling: Nicotine (4 mg) of bijpassende placebokauwgom zal worden toegediend op elk van de twee testdagen voorafgaand aan baseline TMS-EEG-registratie. De maximale nicotineconcentratie in het bloed wordt bereikt na 30 minuten, waarna bloedmonsters worden genomen om het nicotinegehalte te bepalen. WM-beoordeling: de N-back-taak meet het vermogen om actieve informatie online bij te houden (d.w.z. WM) en is afhankelijk van het functioneren van DLPFC. Letters worden in een doorlopende volgorde gepresenteerd en de proefpersoon wordt gevraagd te reageren of hij de huidige letter herkent, aangezien dezelfde letter verschijnt die verscheen als de N (0, 1, 2 of 3) letters terug, dwz "N-back". De N-back wordt toegediend tijdens de pre-test trainingssessie (ter controle op trainingseffecten), baseline, 120 minuten en 1 week na PAS. Gepaarde associatieve stimulatie (PAS): De koppelingen vinden plaats gedurende een periode van 30 minuten en de perifere zenuwstimulatie en TMS aan de DLPFC worden geleverd met 0,1 Hz. Om de DLPFC-lokalisatie te verzekeren, zullen neuronavigatietechnieken met behulp van de MRIcro/reg-software en een T1-gewicht MRI-scan worden gebruikt. LTP kwantificeren: om DLPFC LTP te beoordelen, zal verandering in corticale opgewekte activiteit worden gemeten met behulp van pre- en post-PAS TMS-EEG-opnames. TMS-pulsen worden gegenereerd met behulp van twee Magstim 200-stimulatoren (Magstim Company Ltd., VK) die zijn aangesloten op en een achtvormige spoel van 7 cm via een Bistim-module. Er wordt een trein van 100 pulsen (0,1 Hz) toegediend samen met EEG-opnamen; (1) vóór PAS om baseline corticale opgewekte activiteit te beoordelen en (2) op verschillende tijdstippen (0, 15, 30, 60.120 min en 7 dagen) na PAS-25. EEG zal worden opgenomen met behulp van de DLPFC-corresponderende elektroden van een 64-kanaals Synamps 2 EEG-systeem. Corticale opgewekte activiteit zal worden gedefinieerd als het gebied onder de gecorrigeerde curve voor de gemiddelde EEG-registraties (50-275 ms post-stimulus) en LTP zal worden gekwantificeerd als de verandering in corticale opgewekte activiteit ten opzichte van de basislijn. Statistieken: Binnen en tussen proefpersonen zullen vergelijkingen worden uitgevoerd met behulp van herhaalde metingen, mixed-factorial, ANOVA's indien van toepassing. De relatie tussen LTP en nicotinegehalte zal worden beoordeeld met behulp van Pearson-correlaties. P-waarden worden ingesteld op 0,05 en meerdere vergelijkingen worden Bonferroni-gecorrigeerd.

Betekenis: De resultaten van deze studie zullen belangrijke nieuwe kennis opleveren over mechanismen die ten grondslag liggen aan cognitieve verbeteringsstrategieën in SCZ. Dat wil zeggen, de onderzoekers zijn van plan de complexe farmacologische mechanismen te ontcijferen die ten grondslag liggen aan nicotine-cholinerge verbetering van plasticiteit in de DLPFC. Dergelijke bevindingen zullen ook helpen bij het genereren van belangrijke biomarkers waarmee cognitieve verbeterende strategieën biologisch kunnen worden gemeten, wat mogelijk kan leiden tot de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde behandelingen van cognitieve tekorten bij deze slopende aandoening.