급성 니코틴 치료가 정신분열병 환자의 신경가소성과 기억력에 미치는 영향 (NIC-PAS)

배경: 정신분열증(SCZ)은 종종 현저한 작업 기억(WM) 결손과 관련이 있으며 그 병리생리학은 DLPFC(dorsolateral prefrontal cortex) 의존적 기능 장애[1]와 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 결손은 질병 결과와 항정신병 치료에 대한 불량한 반응을 예측합니다[2]. 결과적으로 SCZ에서 DLPFC 의존성 WM 결손의 생리학을 밝히는 것이 이 질병과 그 치료를 더 잘 이해하는 데 중요합니다.

SCZ 환자는 비정상적으로 높은 흡연율을 보이며 높은 금연 실패율은 일반적으로 WM 결핍과 관련이 있습니다[3]. 중앙 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 니코틴의 주요 표적입니다. 여러 줄의 증거는 nAChR 시스템이 SCZ의 인지 결함 치료를 위한 유망한 표적임을 강력하게 시사합니다. 여기에는 다음 관찰이 포함됩니다: (1) nAChR 수용체의 발현은 SCZ 환자의 사후 뇌에서 PFC를 포함한 여러 뇌 영역에서 비정상적입니다. (2) nAChR 서브유닛을 코딩하는 유전자는 SCZ 및 니코틴 중독에 대한 후보 위험 유전자입니다. , (3) 흡연 금욕은 니코틴의 혈중 농도와 상관 관계가 있는 WM의 적자를 생성하며 흡연 복직에 의해 완화되고 SCZ 환자의 nAChR 길항제에 의해 차단되지만 건강한 대조군 흡연자에서는 그렇지 않습니다(예:[4] ). 그러나 니코틴과 nAChR이 SCZ에서 DLPFC 종속 메모리에 영향을 미치는 기본 메커니즘은 아직 알려지지 않았습니다. 신경 가소성의 니코틴 유발 증가는 그러한 메커니즘 중 하나를 나타낼 수 있습니다.

장기 강화(LTP)를 포함하는 신경가소성은 기억 형성을 위한 제안된 생리적 메커니즘입니다. LTP는 글루타메이트(GLU), 도파민(DA) 및 γ-아미노부티르산(GABA) 시스템 사이의 최적의 상호 작용에 의존하며 이러한 시스템의 교란은 SCZ 환자가 WM 및 신경가소성에서 결손을 보이는 이유를 설명할 수 있습니다[5,6]. nAChR은 GABA, GLU 및 DA 뉴런에 존재하며 니코틴은 잠재적으로 이러한 시스템을 조절하여 인지를 향상시킬 수 있습니다. 연구에 따르면 급성 니코틴 투여는 건강한 인간 피험자의 운동 피질에서 신경 가소성을 강화하는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구 중 하나는 비흡연자의 LTP에 대한 니코틴의 영향을 평가하기 위해 운동 피질에서 LTP를 색인화하는 강력한 패러다임인 PAS(Paired Associative Stimulation)를 사용했습니다[7]. 결과는 니코틴이 운동 피질에서 PAS에 의해 유도된 LTP 유사 메커니즘을 강화했음을 보여줍니다[7]. 그러나 지금까지 인간의 DLPFC에서 LTP와 같은 가소성을 직접 측정한 것은 없습니다. 이 문제를 극복하기 위해 연구자 그룹은 경두개 자기 자극(TMS)과 뇌파 검사(EEG)[8]를 결합하여 DLPFC에서 LTP를 직접 인덱싱하는 새로운 PAS 기술을 개발했습니다.

PAS를 적용하는 기존의 방법은 두 쌍의 자극을 반복적으로 전달하는 것입니다. 첫 번째는 손의 오른쪽 정중 신경의 전기 말초 신경 자극이고 25ms 후에 반대쪽 운동 피질에 전달되는 두 번째 TMS 펄스(따라서 PAS-25)입니다. . 이 두 가지 자극의 반복적인 페어링을 통해 PAS-25는 인간의 LTP를 직접 측정하는 출력 뉴런의 활성화를 증가시킵니다[9]. 연구실은 최근 TMS-EEG[8]의 새로운 기술을 사용하여 DLFPC에서 PAS-LTP를 기록했습니다. 여기에서 PAS는 다음의 반복 전달에 의해 DLPFC에 적용됩니다. (2) 왼쪽 DLPFC로 전달되는 TMS 펄스. 대뇌 피질 유발 활동의 PAS 유도 강화는 DLPFC에서 직접 측정되며 대뇌 피질 자극 및 말초 자극에서 활성화된 인터뉴런이 차례로 DLPFC 출력 뉴런을 동시에 활성화하고 30분 이상 반복될 때 활동을 증가시키기 때문에 이 영역에서 LTP를 나타냅니다. 따라서 말초 신경 자극에 의한 체감각 피질의 활성화는 DLPFC로 전파되어 TMS 펄스와 동시에 거기에 도달하여 LTP를 유발합니다. 이 기술의 타당성은 모터에서 TMS 유도 유발 전위와 DLPFC(r=0.8-0.85, p<0.001)[8]. LTP는 기준선(사전 PAS)에서 PAS-25(사후 PAS) 이후 다른 시점까지 DLPFC 피질 유발 활동의 변화로 정량화됩니다. 이러한 새로운 방법을 사용하여 연구자가 진행 중인 연구의 예비 데이터는 PAS-25가 DLPFC에서 상당한 LTP를 유도함을 입증합니다. 예를 들어, 건강한 대조군에서 DLPFC의 피질 유발 활동은 PAS 후 56%(최대 촉진점)까지 촉진된 반면 SCZ 환자의 경우 PAS 후 피질 유발 활동은 16%만 증가했습니다(Cohen's d=0.80). . 이는 인간의 DLPFC에서 LTP가 생체 내에서 입증된 최초의 시간과 DLPFC의 LTP 결핍이 SCZ 환자에서 보고된 최초의 조사관 지식입니다. 이 제안의 목적은 이제 니코틴에 의한 강화된 WM이 DLPFC에서 LTP 강화에 의해 매개되는지 여부를 평가하는 것입니다.

가설:

1. SCZ 환자는 건강한 대조군에 비해 DLPFC LTP가 감소하고 WM이 손상됩니다.
2. 급성 니코틴 검 도전은 SCZ 환자의 DLPFC LTP 및 WM 결핍을 약화시킬 것입니다.
3. 혈장 니코틴 수치는 DLPFC LTP의 개선과 관련이 있습니다.
4. SCZ 환자에서 DLPFC LTP 결핍의 역전은 WM의 개선과 연관될 것입니다.

행동 양식:

피험자: 14명의 건강한 비흡연자와 14명의 SCZ 비흡연자가 이 탐색적 연구를 완료할 것입니다. 이 샘플 크기는 TMS-EEG 방법을 사용하고 건강한 대조군과 SCZ 환자 사이의 피질 억제에서 유의미한 차이를 입증한 이전 연구를 기반으로 하며[10], 중간 효과 크기(Cohen's d=0.72)를 감지하기에 충분할 것입니다. , α=0.05, 1-β=0.80) 니코틴 치료. 안정적인 용량의 항정신병 약물(≥1개월)로 치료받는 환자만 이 연구에 등록됩니다. 이것은 연구자들이 비교를 위해 건강한 비약물 대조군을 사용하고 있기 때문에 잠재적으로 결과를 혼란스럽게 할 수 있습니다. 그러나 피험자 내 설계는 이러한 효과를 통제하려는 노력이다. 연구 설계: 이 연구는 한 달 간격으로 2개의 PAS-25 테스트 세션과 PAS 후 7일 추적 테스트 세션으로 구성된 이중 맹검, 위약 대조 교차 연구입니다. 약리학적 치료: 니코틴(4mg) 또는 일치하는 위약 껌이 기준선 TMS-EEG 기록 전 2일 각각의 시험일에 투여됩니다. 최대 니코틴 혈중 농도는 30분 후에 도달하며, 이 시점에서 혈액 샘플을 채취하여 니코틴 수치를 평가합니다. WM 평가: N-back 작업은 활성 정보를 온라인으로 유지하는 능력을 측정합니다(즉, WM) DLPFC 기능에 따라 달라집니다. 문자는 연속적인 순서로 제시되고 피험자는 N(0, 1, 2 또는 3) 문자 뒤에 나타나는 동일한 문자, 즉 "N-back"으로 현재 문자를 인식하는지 응답하도록 요청받습니다. N-back은 PAS 후 120분 및 1주일의 기준선, 사전 테스트 교육 세션(트레이닝 효과를 제어하기 위해)에서 관리됩니다. PAS(Paired Associative Stimulation): 페어링은 30분 동안 발생하며 DLPFC에 대한 말초 신경 자극 및 TMS는 0.1Hz로 전달됩니다. DLPFC 지역화를 보장하기 위해 MRIcro/reg 소프트웨어와 T1 가중치 MRI 스캔을 사용하는 신경항법 기술이 사용됩니다. LTP 정량화: DLPFC LTP를 평가하기 위해 PAS TMS-EEG 전 및 후 기록을 사용하여 피질 유발 활동의 변화를 측정합니다. TMS 펄스는 Bistim 모듈을 통해 연결된 2개의 Magstim 200 자극기(영국 Magstim Company Ltd.)와 7cm 8자형 코일을 사용하여 생성됩니다. 100 펄스(0.1Hz)의 트레인이 EEG 기록과 함께 관리됩니다. (1) 기준선 피질 유발 활성을 평가하기 위한 PAS 이전 및 (2) PAS-25 이후 상이한 시점(0, 15, 30, 60,120분 및 7일)에서. EEG는 64채널 Synamps 2 EEG 시스템의 DLPFC 대응 전극을 사용하여 기록됩니다. 피질 유발 활동은 평균 EEG 기록(자극 후 50-275ms)에 대한 정류 곡선 아래 영역으로 정의되고 LTP는 기준선에서 피질 유발 활동의 변화로 정량화됩니다. 통계: 적절한 경우 반복 측정, 혼합 요소, ANOVA를 사용하여 대상 내 및 대상 간 비교를 수행합니다. LTP와 니코틴 수준 사이의 관계는 Pearson 상관 관계를 사용하여 평가됩니다. P-값은 0.05로 설정되고 다중 비교는 Bonferroni 수정됩니다.

의의: 이 연구의 결과는 SCZ에서 인지 향상 전략의 기본이 되는 메커니즘에 대한 중요한 새로운 지식을 제공할 것입니다. 즉, 연구자들은 DLPFC에서 니코틴성 콜린성 가소성 강화의 기초가 되는 복잡한 약리학적 메커니즘을 해독하려고 합니다. 이러한 발견은 또한 인지 강화 전략을 생물학적으로 측정할 수 있는 중요한 바이오마커를 생성하는 데 도움이 될 것이며 잠재적으로 이 쇠약 장애에서 인지 결핍의 보다 개인화된 치료법의 개발로 이어질 수 있습니다.