2型糖尿病の有無にかかわらず慢性心不全患者の左心室機能に対するリラグルチドの効果

背景 デンマークの糖尿病患者数は、過去 10 年間で 2 倍になり、現在は 271,000 人 (人口の 5%) に増加しています。 T2D は CHF の主要な危険因子であり、CHF 自体はインスリン抵抗性と関連しているため、T2D と CHF はしばしば共存し、予後が著しく損なわれます。 T2D と CHF を合併した患者の血糖コントロールは複雑であり、現在利用可能な治療法は臨床試験で不十分であることが証明されています。 したがって、CHF における高血糖の新しい治療法が必要です。

グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) は、インクレチン系から分泌される天然に存在するホルモンです。 心機能に対する GLP-1 の有益な効果は、小規模な臨床研究で最近示唆されており、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方で左心室駆出率 (LVEF) の改善が実証されています。 Liraglutide (Victoza®) は、T2D の治療のために開発された GLP-1 類似体です。 ただし、心機能に対するリラグルチドの影響は現在調査中です。

目的 主な目的: 24 週間の治療後、2 型糖尿病の有無にかかわらず、CHF 患者の LVEF に対するリラグルチド 1.8 mg の 1 日 1 回投与の効果をプラセボと比較して調査すること。

副次的な目的: 24 週間の治療で、左心室拡張機能、NT-proBNP の血漿レベル、心不全の症状および生活の質に対する、1 日 1 回のリラグルチド 1.8 mg の効果をプラセボと比較して調査すること。

デザイン 2型糖尿病の有無にかかわらずCHF患者の心機能に対するリラグルチドとプラセボの24週間の治療の影響を評価する多施設無作為化二重盲検試験。

集団 文書化された収縮期ＣＨＦを有する合計２４０人の患者（Ｔ２ＤＭで５０％）が無作為化される。 左心室収縮および拡張機能に対するリラグルチドの効果は、2D、3D、および組織ドップラー イメージングを使用した高度な心エコー検査によって評価されます。

主要転帰パラメーターは、訪問 1 から 24 週までの LVEF の変化です。

展望 結果に関係なく、研究は CHF の治療に関する重要な情報に貢献します。 リラグルチドは心機能を大幅に改善する可能性があり、世界中の CHF 患者の予後を変える可能性があります。

詳細な統計分析計画

アウトカム 主な目的 慢性心不全患者 (CHF) 患者のベースラインからフォローアップまでの左室駆出率 (LVEF) の差に対する 24 週間のプラセボと比較した、1 日 1 回最大 1.8 mg まで増量されたリラグルチドの効果を調査すること2型糖尿病（T2D）の有無にかかわらず。

副次的な目的 ベースラインからフォローアップまでの変化に関して、リラグルチドの効果をプラセボと比較して調査する

1. Iによって測定された左心室収縮機能。スペックルトラッキングによる全体的な縦ひずみ II。 TDI による僧帽弁面収縮期環状最大速度 (s'、6 点の平均)
2. 左心室収縮終期容積 (LVESV) および拡張終期容積 (LVEDV)
3. 拡張機能のグレード
4. 6分間歩行テスト（6MWT）で測定された機能的能力
5. 血漿NT-proBNPレベル
6. 血圧
7. MLHFアンケートで評価された生活の質
8. 心血管疾患による入院
9. 全死亡率（中央個人登録簿で確認されます）

リラグルチド対プラセボを知らされなかった研究者は、すべての結果を評価しました。

治験責任医師は、治療群 A および B としてデータを分析し、すべての一次分析が実施され承認された場合にのみ、データの盲検化を解除できます。 管理委員会は分析計画の作成に貢献し、承認もしました。

サンプルサイズ 主要な目的 主要な結果パラメータは、訪問 1 から 24 週までの LVEF の変化です。 合計 241 人の患者が無作為化され、無作為化された患者の約 20% が主要なプロトコルの逸脱または中止を考慮しました。 検出力が 90% で両側有意水準が 0.05 の場合、サンプル サイズ分析により、絶対値で LVEF の 2.5% の差を検出する研究が推定されました。 検出力分析は、デルタ EF (絶対単位) で 6% の標準偏差に基づいています。 2 つの治療グループ間のベースラインからの変化の 2.5% の絶対差は、LVEF に対する ACE 阻害剤とベータブロッカーの影響に関する研究から決定された臨床的関連性に基づいていました。 これらの主要な結果の ACE 阻害剤と主要な β 遮断薬の試験では、治療中の結果の相対リスクが約 25 ～ 30% 減少することが示されました。

層別化 無作為化は、性別 (女性/男性) と糖尿病 (はい/いいえ) の 2 つの層別化変数を使用して実行されました。

データ管理 データは、オーフス大学の外部データ管理ユニットがホストする特注の Web ベースの電子症例記録フォーム (eCRF) にリアルタイムで収集されました。 GCPに準拠して、エンドポイントと手順の収集に関する研究マニュアルが開発され、スポンサーの治験マスターファイルに収集された関連機器の品質保証が行われました。

異常な臨床検査値を含む、研究者によって臨床的に重要であると評価された他の有害事象に関するデータが収集され、各接触時に標準化されたフォームに記録されました。 これらのデータは、現行の法律および ICH-GCP ガイドラインに従って関係当局に報告されました。 研究実施中の事象を評価するために、独立した心臓専門医と内分泌専門医で構成される非盲検データ監視委員会が設立されました。

統計分析 データは、intention-to-treat の原則に従って分析されます。 施設は、患者が治験薬を途中で中止した後、できるだけ早く主要エンドポイントの最終測定値を取得するよう奨励されました。 プライマリ エンドポイントで欠落しているデータを処理するために、複数の代入方法が適用されます。

プロトコルごとの分析も実行されます。 プロトコルごとの人口は、文書化された有効なベースライン、主な目的の24週間の評価、および主要なプロトコルからの逸脱がない研究を完了したすべての患者で構成されます。

データは、ベースラインからフォローアップまでの差として分析されます。 正規分布変数は平均 ± 標準偏差 (SD) として表示されますが、非正規分布変数は中央値 [範囲] として表示されます。 グループ間の比較は、データが正規分布している場合、対応のないスチューデントの t 検定または ANOVA によって実行されます。 非正規分布データには、Mann-Whitney U 検定または Kruskal-Wallis 一元配置分析が使用されます。 サブグループ分析は、糖尿病の存在、心不全の原因（虚血性/非虚血性）、体格指数、NYHAクラス、平均より上/下のLVEF、心房細動に関して行われます。 線形回帰を使用して、結果パラメーターとベースラインの患者特性との相関関係を研究します。 カテゴリ変数は、数とパーセンテージで表されます。カイ二乗検定は、カテゴリ変数のグループを比較するために使用されます。 P 値 <0.05 は統計的に有意と見なされます。 すべての計算は、市販のプログラム (Windows および Mac 用 SPSS、バージョン 22.0) を使用して実行されます。

欠落データの母集団と処理 ほとんどの統計手法は、偏りが生じたり、結果の代表性に影響を与えたりする可能性がある、欠落値のあるケースを処理できません。 代入は、欠損データをデータセット内の他の利用可能な情報に基づいた推定値に置き換えることで、すべてのケースを保持します。 すべての欠損値が補完されると、標準的な手法を使用してデータ セットを分析し、完​​全なデータを得ることができます。 プライマリ エンドポイントで不足しているデータを処理するために、代入法が適用されます。

ベースラインでの患者の特徴 介入群ごとのベースラインの特徴について説明します。 離散変数は、度数とパーセンテージで要約されます。 パーセンテージは、特定のグループの患者の総数に従って計算されます。

連続変数は、正規分布のデータの平均±SDまたは非正規分布のデータの中央値と四分位範囲のいずれかを使用して、中心傾向と分散の標準的な尺度を使用して要約されます。

図と表の概要 最初の図は、それぞれ GLP-1 とプラセボのコンソート フロー チャートになります。 最初の表では、ベースラインの特性について説明します。 フォローアップデータは表で説明されます。